AstraZeneca Koselugo (selumetinib) sta per essere approvato nell'Unione Europea e quotato negli Stati Uniti!

AstraZeneca ha recentemente annunciato che il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha emesso una revisione positiva suggerendo che il farmaco antitumorale mirato Koselugo (selumetinib) dovrebbe essere approvato con riserva. Un nuovo tipo di inibitore orale della chinasi per il trattamento del neurofibroma plessiforme (PN) sintomatico e non resecabile in pazienti pediatrici con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). Ora, i pareri del CHMP saranno presentati alla Commissione Europea (CE) per la revisione, che dovrebbe prendere una decisione di revisione finale nei prossimi due mesi. Se approvato, Koselugo diventerà il primo farmaco per il trattamento della NF1 in Europa.

La NF1 è una malattia genetica debilitante del sistema nervoso, con un'incidenza globale di un caso ogni 3.000 persone. Nel 30-50% dei pazienti NF1, il tumore si verifica sulla guaina del nervo (neurofibroma plessiforme [PN1]), che può causare problemi clinici quali: deturpazione, disfunzione delle vie aeree, deficit visivo, disfunzione vescicale/intestinale.

Nell'aprile 2020, Koselugo è stato approvato dalla FDA statunitense per il trattamento dei neurofibromi plessiformi (PN) sintomatici e inoperabili correlati a NF1 in pazienti pediatrici con NF1 di età ≥2 anni. Vale la pena ricordare che Koselugo è il primo farmaco approvato dalla FDA statunitense per il trattamento della NF1. In precedenza, Koselugo aveva ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) e la designazione di farmaco innovativo (BTD) per il trattamento della NF1. Koselugo è un inibitore della chinasi, il che significa che può agire attraverso enzimi chiave per prevenire la crescita delle cellule tumorali.

I pareri di revisione positivi del CHMP si basano sui risultati dello studio di fase II SPRINT Stratum 1. Questo è uno studio sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). I risultati rilevanti sono stati pubblicati sulla principale rivista medica internazionale"New England Journal of Medicine" (NEJM), vedere: Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform.

I dati mostrano che la monoterapia con Koselugo (per via orale, due volte al giorno) ha significativi benefici clinici per i pazienti: può ridurre continuamente le dimensioni del tumore, alleviare il dolore, migliorare la funzione quotidiana e la qualità della vita complessiva correlata alla salute. In questo studio, il tasso di risposta obiettiva (ORR) del trattamento con Koselugo è stato del 66% e 33 pazienti su 50 hanno confermato risposte parziali. L'ORR è definita come una riduzione del volume del tumore di almeno il 20%.

La NF1 è una malattia rara debilitante, progressiva e spesso deturpante. Questa malattia di solito inizia presto nella vita ed è causata da mutazioni o difetti in geni specifici. NF1 viene solitamente diagnosticato nella prima infanzia. NF1 è presente in circa un bambino su 3.000, che è caratterizzato da cambiamenti nel colore della pelle (pigmentazione), danni ai nervi e alle ossa e il rischio di sviluppare tumori benigni e maligni per tutta la vita. Il 30%-50% dei pazienti con NF1 ha uno o più neurofibromi plessiformi (PN). Il trattamento principale per la NP è la resezione chirurgica. Sfortunatamente, a causa della posizione o del volume di questi tumori, molti pazienti non sono adatti alla chirurgia. Inoltre, la NP di solito si ripresenta dopo una resezione chirurgica ottimale e rappresenta quindi un'area importante di esigenze mediche non soddisfatte.

Lo studio SPRINT Stratum 1 ha arruolato 50 pazienti pediatrici (età media 10,2 anni, range: 3,5-17,4), questi bambini avevano NF1 e PN inoperabile (definita come resezione incompleta ma non rappresenterebbe un grave rischio per la PN del paziente). I sintomi più comuni correlati ai neurofibromi sono deturpazione (44 casi), disfunzione motoria (33 casi) e dolore (26 casi). Nello studio, i pazienti hanno assunto per via orale 25 mg/m2 (la dose raccomandata approvata) di Koselugo due volte al giorno fino a quando la condizione non è peggiorata o si sono verificate reazioni avverse inaccettabili. Durante lo studio, le variazioni del volume del tumore del paziente e i sintomi della malattia correlati al tumore sono stati valutati di routine ed è stato determinato il tasso di risposta globale (ORR), che è stato definito come risposta completa o parziale confermata dalla risonanza magnetica in 3-6 mesi (volume del tumore PN riduzione ≥ 20%) la percentuale di pazienti.

I dati pubblicati su NEJM mostrano che al 29 marzo 2019, 35 dei 50 pazienti hanno una remissione confermata, ovvero il tasso di remissione globale (ORR) di Koselugo in monoterapia orale due volte al giorno è del 70% (n=35) /50 ), tutti i pazienti hanno avuto una remissione parziale (PR). Tra i 35 pazienti con remissione confermata, 28 (80%) hanno mostrato una remissione sostenuta (durata della remissione ≥ 1 anno).

Inoltre, lo studio ha anche valutato l'impatto di Koselugo su altri esiti clinici dei pazienti, compresi i cambiamenti nei difetti, sintomi e compromissione funzionale correlati alla NP. Sebbene la dimensione del campione di pazienti che valutano ciascuna morbilità correlata alla NP (come difetti, dolore, problemi di forza e mobilità, compressione delle vie aeree, disabilità visiva e disfunzione della vescica o dell'intestino) è piccola, i difetti, i sintomi e le funzioni correlati alla NP durante il trattamento. anche il danno ha mostrato un miglioramento.

In particolare: dopo 1 anno di trattamento, il punteggio dell'intensità del dolore tumorale riportato dai pazienti è diminuito in media di 2 punti, il che è considerato un miglioramento clinicamente significativo. Inoltre, la funzione quotidiana (38% e 50%, rispettivamente) e la qualità della vita complessiva relativa alla salute (48% e 58%, rispettivamente) segnalate da bambini e genitori, nonché le funzioni di forza (56%) e range di movimento (38%) Nel risultato, sono stati osservati anche miglioramenti clinicamente significativi.

A 3 anni di follow-up, il tasso di sopravvivenza libera da progressione della malattia nel gruppo di trattamento con Koselugo era dell'84%, rispetto a solo il 15% nel gruppo di controllo della storia naturale della malattia. Durante lo studio, 5 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di possibili effetti tossici correlati a Koselugo e 6 pazienti' condizione deteriorata. Le reazioni tossiche più comuni sono nausea, vomito, diarrea, aumento asintomatico dei livelli di creatinfosfochinasi, eruzioni cutanee simil-acne e paronichia.

La struttura molecolare del principio attivo farmaceutico selumetinib di Koselugo'

L'ingrediente farmaceutico attivo di Koselugo è selumetinib, un inibitore orale, potente e selettivo della chinasi MEK1/2. Il gene NF1 codifica per la neurofibromina (neurofibromina), che regola negativamente la via RAS/MAPK e aiuta a controllare la crescita, la differenziazione e la sopravvivenza delle cellule. Le mutazioni nel gene NF1 possono portare alla disregolazione della via di segnalazione RAS/RAF/MEK/ERK, che può causare la crescita, la divisione e la replicazione delle cellule in modo incontrollato e può portare alla crescita del tumore. Selumetinib inibisce potenzialmente la crescita del tumore inibendo l'enzima MEK in questa via. Attualmente, selumetinib viene valutato come terapia a singolo agente e combinato con altre terapie per trattare più tipi di tumori negli studi clinici.

Selumetinib è stato scoperto da Array BioPharma e AstraZeneca ha autorizzato i diritti esclusivi mondiali sul composto nel 2003. Nel luglio 2018, AstraZeneca e Merck hanno raggiunto una cooperazione strategica in ambito oncologico per sviluppare e commercializzare congiuntamente selumetinib e l'inibitore PARP Lynparza su scala globale. Attualmente, le due parti stanno conducendo la ricerca clinica di fase I/II SPRINT per esplorare i potenziali benefici di selumetinib in pazienti pediatrici con neurofibroma plessiforme (PN) correlato a NF1 inoperabile.