Bristol-Myers Squibb JAK2 inibitore Inrebic approvato dall'UE

Bristol-Myers Squibb (BMS) ha recentemente annunciato che la Commissione europea (CE) ha concesso la piena autorizzazione all'immissione in commercio di Inrebic (fedratinib), un inibitore JAK2 altamente selettivo per la mielofibrosi primaria e la policitomia vera Post-mielofibrosi, trombocitemia primaria, pazienti adulti con mielofibrosi, trattamento della splenomegaly correlata alla malattia (ingrossamento della milza) o sintomi, compresi i pazienti che non hanno ricevuto inibitori JAK (pazienti inibitori-ingenui JAK) e pazienti che sono stati trattati con ruxolitinib (Jakavi /Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte oral JAK1/JAK2 inhibitors) (pazienti trattati con inibitori del JAK).

Vale la pena ricordare che Inrebic è il primo nuovo trattamento per la mielofibrosi in Europa negli ultimi 10 anni, e sarà anche la prima fibra di midollo osseo che ha fallito il trattamento con ruxolitinib, è intollerante al ruxolitinib o viene inizialmente trattata con inibitori del JAK. La terapia orale una volta al giorno che riduce significativamente il volume della milza e il peso dei sintomi nei pazienti con morfologia. Negli ultimi dieci anni, ruxolitinib non è stato utilizzato per trattare pazienti con mielofibrosi avanzata. Questa rara malattia del midollo osseo è caratterizzata da debolezza e splenomegaly.

Inrebic è stata acquisita dall'acquisizione di Xinji da 74 miliardi di dollari da parte di Bristol-Myers Squibb. Nell'agosto 2019, Inrebic è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti per l'uso in midollo osseo a rischio intermedio-2 e ad alto rischio (intermedio-2 / ad alto rischio) primario o secondario (post-policistemia o trombocitemia post-essenziale) Trattamento del midollo osseo di pazienti adulti con fibrosi. Inrebic è stato approvato attraverso il processo di revisione prioritaria della FDA ed è stato precedentemente concesso la designazione di farmaco orfano. Inoltre, Inrebic è stato approvato anche dal Canada.

La mielofibrosi è una grave malattia del midollo osseo che distrugge la normale produzione di cellule del sangue del corpo. Questa approvazione rende Inrebic il primo nuovo farmaco per la mielofibrosi approvato dalla FDA degli Stati Uniti nell'ultimo decennio e fornirà ai pazienti una nuova opzione di trattamento orale una volta al giorno. Nel 2011, l'inibitore JAK1/JAK2 di Novartis/Incyte Jakafi (ruxolitinib) è stato approvato dalla FDA ed è diventato il primo farmaco per il trattamento della mielofibrosi, che è stato assunto per via orale due volte al giorno.

Va notato che le informazioni sulla prescrizione del prodotto di Inrebic sono accompagnate da un avviso di scatola nera, che indica il rischio di encefalopatia grave e fatale (danno cerebrale o disfunzione), incluso quello di Wernicke. Negli studi clinici, l'1,3% (n=8/608) dei pazienti trattati con trattamento inrebico ha sviluppato un'encefalopatia grave, di cui lo 0,16% (n=1/608) è morto. L'encefalopatia di Wernicke è un'emergenza neurologica causata da una carenza di tiamina (vitamina B1). Tutti i pazienti devono essere testati per i livelli di tiamina prima di iniziare il trattamento inrebico e periodicamente durante il trattamento. I pazienti con carenza di tiamina non possono iniziare il trattamento; la tiammina deve essere integrata prima del trattamento. Se si sospetta l'encefalopatia, la terapia inrebica deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata la tiamina parenterale. Monitorare fino a quando i sintomi scompaiono o migliorano e i livelli di tiamina si normalizzano.

Questa approvazione si basa sui risultati dello studio JAKARTA e dello studio JAKARTA2. L'investigatore di questi due studi, la dott.ssa Claire Harrison, MD, professore di ematologia al Guy and St Thomas National Health Trust di Londra, ha dichiarato: "La mielofibrosi è una grave malattia del midollo osseo che di solito debilita le persone. Esiste un solo regime di trattamento approvato. I dati clinici mostrano che il trattamento inrebico si traduce in una riduzione clinicamente significativa del volume della milza e dei sintomi nei pazienti che hanno subito un trattamento con ruxolitinib e hanno progredito o non hanno ancora ricevuto un trattamento inibitore JAK. Nell'Unione europea, circa ogni 10 anni all'anno A una persona su 10.000 viene diagnosticata la mielofibrosi e l'approvazione odierna offre una nuova importante opzione per i pazienti che hanno ancora urgente bisogno di nuove terapie.

Il progetto di sviluppo di Inrebic consiste in molteplici studi (tra cui lo studio clinico di fase III JAKARTA e lo studio clinico di fase II JAKARTA2). Un totale di 608 pazienti hanno ricevuto almeno un trattamento (intervallo di dose: da 30mg a 800mg), di cui 459 casi di pazienti con mielofibrosi, tra cui 97 pazienti che avevano precedentemente ricevuto il trattamento Jakafi.

L'approvazione dell'UE si basa sui risultati degli studi di GIACARTA e GIACARTA2. JAKARTA è uno studio randomizzato controllato con placebo in 289 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria che non sono stati precedentemente trattati con inibitori del JAK. Ha valutato due dosi (400mg e 500mg) di Inrebic contro Efficacia e sicurezza del placebo. I risultati hanno mostrato che dopo la fine del sesto ciclo di trattamento, il 37% (n=35/96) dei pazienti del gruppo di dose Inrebic 400mg ha avuto una riduzione del ≥35% del volume di milza rispetto al basale, e 40% (n=36/89) i pazienti avevano sintomi complessivi di mielofibrosi I punteggi sono stati migliorati del ≥50% dalla linea di base e il gruppo placebo era dell'1% (n=1/96) e del 9% (n=7/81), e i dati erano statisticamente significativamente diversi (entrambi p<>

JAKARTA2 è uno studio a braccio singolo e in aperto condotto su 97 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria che sono stati precedentemente trattati con Jakafi per valutare l'efficacia e la sicurezza di Inrebic (dose iniziale 400mg). I risultati hanno mostrato che il trattamento inrebico ha mostrato un tasso di risposta clinicamente significativo. Tra i pazienti con intenzione di trattare (ITT, n=97), il 31% dei pazienti ha avuto una riduzione del volume della milza ≥35% dopo il sesto ciclo di trattamento. Di questi 97 pazienti, 79 (81%) soddisfare i più stretti criteri di resistenza o intolleranza Jakafi. In questa coorte, la percentuale di pazienti con riduzione del volume di milza ≥35% alla fine del 6 ° ciclo era del 30% (95% CI: 21, 42), che era coerente con il tasso di risposta osservato nella popolazione ITT. Inoltre, nella popolazione ITT (95%CI: 18, 37) e nei pazienti inclusi nell'analisi del criterio della stenosi (95% CI: 17, 39), la percentuale di pazienti con un tasso di remissione dei sintomi ≥ 50% era del 27%.

Struttura molecolare del fedratinib (fonte dell'immagine: Wikipedia)

Il principio farmaceutico attivo di Inrebic è fedratinib, che è un inibitore orale della chinasi attivo contro la chinasi 2 (JAK2) e la tirosina chinasi 3 (FLT3) attivata da caratteri selvatici e mutazioni. fedratinib è un inibitore selettivo di JAK2. Rispetto ai membri della famiglia JAK1, JAK3 e TYK2, ha un maggiore effetto inibitorio su JAK2. L'attivazione anomala di JAK2 è associata a tumori mieloproliferativi (MPN), tra cui mielofibrosi e policistemia vera.

Nei modelli cellulari che esprimono mutazioni per attivare JAK2 o FLT3, fedratinib può ridurre la fosforilazione dei trasduttori del segnale e degli attivatori della trascrizione (STAT3/5), inibire la proliferazione cellulare e indurre la morte cellulare apoptotica. In un modello di topo di malattia mieloproliferativa guidato da JAK2V617F, fedratinib ha bloccato la fosforilazione di STAT3/5, migliorato la sopravvivenza e migliorato i sintomi correlati alla malattia, tra cui leucopenia, ematocrito, splenomegaly e fibrosi.