Journal of Medicinal Chemistry: scoperta di composti antiallergici o-aminopyridinealkynyl

Le malattie allergiche sono malattie croniche. Le malattie allergiche comuni includono allergie alimentari, allergie ai farmaci, rinite allergica, asma, orticaria, eczema, congiuntivite allergica e dermatite atopica. Il corpo produce anticorpi IgE specifici contro gli antigeni. caratteristica. A causa dei complessi fattori patogeni delle malattie allergiche, i farmaci antiallergici vengono utilizzati principalmente per correggere lo squilibrio del sistema immunitario del corpo e inibire l'infiammazione allergica. Tuttavia, i farmaci hanno carenze come forti effetti collaterali, target unico e basso tasso di risposta.

Attualmente, il trattamento di base per controllare e inibire l'infiammazione allergica è la terapia anticorpale, che viene utilizzata per il trattamento di alcuni pazienti con malattie allergiche gravi e incontrollabili. Tuttavia, questa terapia presenta problemi come ciclo di trattamento lungo, scarsa compliance del paziente e costi elevati. Pertanto, lo sviluppo di nuovi farmaci antiallergici a piccole molecole con una forte attività antiallergica e basse reazioni avverse ha un valore di applicazione clinica.

Il gruppo di Hu Youhong's, un ricercatore presso l'Istituto di Materia Medica di Shanghai, Accademia cinese delle scienze, ha sviluppato una serie di inibitori della diarilalchinil chinasi a piccole molecole con caratteristiche strutturali, come gli inibitori FGFR (Eur . J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), un nuovo inibitore selettivo antinfiammatorio del CSF-1R (J. Med. Chem., 2020, 63(3): 1397-1414.).

Su questa base, il gruppo di ricerca di Hu Youhong's e il gruppo di ricerca di Tang Wei (ricercatore)'s hanno collaborato per condurre uno screening fenotipico orientato all'attività antiallergica di composti rappresentativi della libreria di chinasi su un modello di mastociti e ha scoperto che gli inibitori della chinasi hanno forti proprietà antiallergiche. Effetti allergici, e attraverso lo screening fenotipico per studiare la relazione fine struttura-attività, è stato scoperto un nuovo tipo di potente composto antiallergico. Tra questi, i composti rappresentativi hanno una significativa attività antiallergica sia in RBL-2H3 che nei mastociti primari murini (PMC) e hanno un ampio indice terapeutico (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Inoltre, il composto può inibire significativamente le relative vie di segnale di attivazione e sensibilizzazione dei mastociti e ha buone proprietà PK.

L'efficacia in vivo mostra che il composto ha effetti significativi nei modelli murini di ipersensibilità sistemica passiva (PSA) e di infiammazione allergica polmonare indotta da acari della polvere domestica e ha una bassa tossicità; i composti rappresentativi hanno superato l'analisi preliminare dello zimogramma e il confronto degli esperimenti con l'inibitore di SFK (chinasi della famiglia Src) SU6656 ha mostrato che questi composti esercitano attività antiallergica inibendo gli SFK. Questa ricerca fornisce nuove idee per lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento clinico antiallergico, sicuri ed efficaci.