Il potente inibitore del KIT Ayvakit ha richiesto una nuova indicazione negli Stati Uniti e CStone Pharmaceuticals l'ha sviluppata in Cina!

Blueprint Medicines, partner di CStone, è una società di medicina di precisione specializzata in cancro geneticamente definito, malattie rare e immunoterapia oncologica. Recentemente, l'azienda ha annunciato di aver presentato una nuova domanda di farmaco supplementare (sNDA) per il farmaco antitumorale mirato Ayvakit (avapritinib) alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della mastocitosi sistemica avanzata (SM) nei pazienti adulti. Ayvakit è un potente e selettivo inibitore del KIT di mutazione D816V (il principale driver di SM) ed è attualmente in fase di sviluppo per il trattamento di SM avanzato e non avanzato.

Blueprint ha richiesto una revisione prioritaria di sNDA e, se approvato, il suo ciclo di revisione dovrebbe essere abbreviato a 6 mesi. La FDA ha un periodo di revisione del deposito di 60 giorni per determinare se lo sNDA è completo e accettabile per il deposito. In precedenza, la FDA ha concesso ad Ayvakit una designazione di farmaco rivoluzionaria (BTD) per il trattamento di SM avanzata, tra cui: SM aggressiva (ASM), SM con tumori ematologici correlati (SM-AHN) e leucemia mastocitta (MCL).

Fouad Namouni, Presidente di Blueprint R&D, MD, ha dichiarato: "L'applicazione di oggi è un passo importante verso il nostro obiettivo. Il nostro obiettivo è portare Ayvakit ai pazienti con SM avanzato, che è una malattia rara debilitante e pericolosa per la vita. . La nostra applicazione si basa su un set di dati clinici senza precedenti nel campo della malattia sm, che mostra che i pazienti trattati con Ayvakit hanno ottenuto un alto tasso di risposta complessivo (ORR) e un tasso di risposta completo (CR) e una sopravvivenza prolungata Il farmaco è ben tollerato. Non vediamo l'ora di lavorare a stretto contatto con la FDA degli Stati Uniti durante il periodo di revisione per avviare il primo trattamento preciso per la causa sottostante dell'SM.

La SM è una malattia rara e debilitante. Quasi tutti i pazienti sono causati dalla mutazione KIT D816V. La proliferazione incontrollata e l'attivazione di mastociti possono portare a complicazioni potenzialmente letali. Tra i sottotipi avanzati di SM, la sopravvivenza mediana complessiva (OS) dell'AGGRESSIVO SM (ASM) è di circa 3,5 anni, e il sistema operativo mediano di SM con tumori ematologici correlati (SM-AHN) è di circa 2 anni. Mast cell Il sistema operativo mediano per la leucemia (MCL) è inferiore a 6 mesi. Ayvakit è una terapia di precisione per SM, ed è l'unico inibitore KIT D816V altamente potente che è stato clinicamente provato in SM.

Attualmente, non esiste un trattamento approvato che inibisca selettivamente la mutazione KIT D816V. L'inibitore della multi-chinasi midostaurin è approvato per il trattamento dell'SM avanzato. Secondo lo standard IWG, l'ORR è del 28%. Orr è definito come remissione completa, remissione parziale o miglioramento clinico.

Nel settembre di quest'anno, Blueprint ha annunciato i risultati positivi della fase I EXPLORER e degli studi clinici PATHFINDER di fase II che valutano l'ayvakit in pazienti con SM avanzata. Coerentemente con i risultati precedentemente riportati dello studio EXPLORER, sottolinea gli effetti trasformativi mostrati da Ayvakit: il carico mastocivale dei pazienti è significativamente ridotto, mostrando un alto tasso di risposta complessivo (ORR: 75%) e tasso di risposta completo (CR), sopravvivenza complessiva Il periodo (OS) è significativamente più lungo dei risultati storici. In questo studio, Ayvakit era generalmente ben tollerato, e la sicurezza di 200 mg una volta al giorno (QD) ha mostrato miglioramenti.

Explorer e PIONEER dati di test:

In questi due studi, 85 pazienti sono stati valutati per l'efficacia secondo lo standard IWG-MRT-ECNM modificato (standard IWG), inclusi 44 pazienti trattati con una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno (QD). Scadenza per il report dei migliori risultati: la prova EXPLORER è il 27 maggio 2020, la prova PHTHFINDER è il 23 giugno 2020 e la valutazione della mitigazione esaminata dal centro sarà completata a settembre 2020. L'endpoint di registrazione si basa sulla revisione centrale del tasso di risposta complessivo (ORR) e della durata della risposta (DOR). L'ORR è definito come remissione completa, remissione parziale o miglioramento clinico del recupero completo o parziale del numero di sangue periferico (CR/CRh). Tutte le risposte cliniche riportate sono state confermate.

Nello studio EXPLORER, 53 pazienti potevano essere valutati per la remissione, il tempo medio di follow-up era di 27,3 mesi, l'ORR era del 76% (95% CI: 62%, 86%) e il 36% dei pazienti ha raggiunto CR / CRh. Il DOR mediano era di 38,3 mesi (95%CI: 21,7 mesi, NE). Il sistema operativo mediano non può essere stimato (95%CI: 46,9 mesi, NE).

Un'analisi intermedia pre-specificata dello studio PHTHFINDER ha mostrato che 32 pazienti possono essere valutati per la remissione, con un tempo di follow-up mediano di 10,4 mesi, un ORR del 75% (95% CI: 57%, 89%) e il 19% dei pazienti ha raggiunto CR / CRh. Inoltre, i dati hanno mostrato che il sollievo ha continuato ad approfondirsi nel tempo, ad un ritmo coerente con lo studio EXPLORER. Il DOR mediano non è stimabile (95% CI: NE, NE) e il sistema operativo non è stato valutato a causa del momento dell'iscrizione dei pazienti allo studio PHTHFINDER. I risultati top-line dello studio PHTHFINDER si basano su un'analisi pre-pianificata per valutare la superiorità di Ayvakit e dell'ORR precedentemente riportato (28%) dell'inibitore multi-chinasi midostaurina basata su criteri IWG. L'analisi intermedia ha raggiunto l'endpoint primario (p=0,0000000016).

Nell'analisi dell'efficacia in pool del gruppo di dose QD da 200 mg, 44 pazienti potrebbero essere valutati per l'efficacia. Il tempo mediano di follow-up è stato di 10,4 mesi. In questo gruppo, l'ORR era del 68%, e il 18% dei pazienti ha raggiunto il CR/CRh.

I dati di sicurezza erano coerenti con i risultati precedentemente riportati e non sono stati osservati nuovi segnali. L'ayvakit è generalmente ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi (AE) sono riportati come grado 1 o 2. Negli studi EXPLORER e PHTHFINDER, Ayvakit ha dimostrato che rispetto a tutte le dosi, la tollerabilità è stata migliorata alla dose iniziale di 200 mg di QD. In questi due studi, l'8,1% dei pazienti ha interrotto l'ayvakit a causa di eventi avversi correlati al trattamento (TRAE).

I risultati dello studio EXPLORER precedentemente riportato hanno mostrato che la trombocitopenia grave preesiste (secondo le stime di Blueprint Medicines, si verifica in circa il 10%-15% dei pazienti con SM avanzata) e la dose iniziale di 300 mg di QD o superiore è l'emorragia intracranica (ICB) Fattori di rischio. Sulla base di questi dati, Blueprint Medicines ha implementato linee guida per la gestione del trattamento negli studi EXPLORER e PATHFINDER, inclusi i criteri di esclusione per la trombocitopenia grave preesiste, il monitoraggio delle piastrine di routine e le linee guida per l'interruzione della dose di emergenza per la trombocitopenia grave. Dei 76 pazienti dello studio EXPLORER e PATHFINDER senza trombocitopenia grave preesiste, 2 pazienti (2,6%) ha avuto un evento ICB. I due eventi avversi sono stati sia di grado 1 che asintomatici. Questi dati di sicurezza verificano l'impatto clinico delle linee guida per la gestione del trattamento.

Il principio attivo farmaceutico di Ayvakit è avapritinib, che può inibire selettivamente e fortemente le chinasi mutanti KIT e PDGFRA. Il farmaco è un inibitore di tipo I progettato per colpire la conformazione attiva della chinasi; tutte le chinasi oncogeniche segnalano attraverso questa conformazione. Avapritinib ha dimostrato di avere un ampio effetto inibitorio sulle mutazioni KIT e PDGFRA legate alla TSI, inclusa una forte attività contro l'attivazione di mutazioni del ciclo associate alla resistenza a terapie attualmente approvate.

Rispetto agli inibitori della multi-chinasi approvati, l'avapritinib è significativamente più selettivo per KIT e PDGFRA rispetto ad altre chinasi. Inoltre, avapritinib è progettato in modo univoco per legarsi selettivamente e inibire il KIT di mutazione D816, che è un driver di malattia comune in circa il 95% dei pazienti con mastocitosi sistemica (SM). Studi preclinici hanno dimostrato che avapritinib può fortemente inibire KIT D816V con potenza sub-nanomolare e ha un'attività off-target minima.

Ayvakit è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti nel gennaio 2020 per il trattamento di adulti GIST nonsecabili o metastatici con mutazioni nell'esone 18 del gene alfa (PDGFRA) del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (inclusa la mutazione PDGFRA D842V). Vale la pena ricordare che Ayvakit è la prima terapia di precisione approvata per GIST e il primo farmaco ad alta attività contro il TSI con una mutazione nell'esone 18 del gene PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals ha raggiunto un accordo esclusivo di cooperazione e licenza con Blueprint Medicines e ha ottenuto i diritti di sviluppo e commercializzazione di tre candidati al farmaco tra cui Ayvakit nella Grande Cina. Nel marzo di quest'anno, CStone Pharmaceuticals ha annunciato la presentazione di una nuova domanda di quotazione di farmaci per avapritinib a Taiwan, in Cina. Nell'aprile di quest'anno, CStone Pharmaceuticals ha annunciato che la National Medical Products Administration (NMPA) accetterà una nuova domanda di elenco di farmaci per avapritinib, che copre 2 indicazioni, vale a dire: (1) Per il trattamento del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine alpha (PDGFRA) Pazienti adulti con TSI non profanabile o metastatica con mutazioni nell'esone 18 (compresa la mutazione PDGFRA D842V); (2) Pazienti adulti con TSI nonsecabile o metastatica di quarta linea. Questa è la prima nuova applicazione di quotazione dei farmaci di CStone accettata dall'NMPA, segnando un passo importante nella trasformazione commerciale dell'azienda.