Lo studio di fase 3b sull'inibitore PCSK9 di Amgen Repatha raggiunge l'endpoint primario

Dal 27 al 29 agosto 2020, la Conferenza annuale della Società europea delle malattie del fegato (EASL) e la Conferenza internazionale sul fegato digitale (DILC) si sono tenute sotto forma di conferenza online. Questo è il primo evento annuale organizzato da EASL in modalità "conferenza digitale", che attrae persone di esperti scientifici e medici di tutto il mondo a conoscere gli ultimi sviluppi nella ricerca sul fegato e scambiare esperienze cliniche.

Il 29 agosto Amgen ha annunciato i dati positivi dello studio di fase IIIb HAUSER-RCT del farmaco ipocolesterolemizzante Repatha (evolocumab) per il trattamento di pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) di età compresa tra 10 e 17 anni. Gli studi hanno dimostrato che, se combinato con statine e altre terapie ipolipemizzanti, Repatha riduce significativamente i livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) rispetto al placebo. Questi dati sono stati annunciati al meeting annuale 2020 della European Society of Cardiology (ESC) tenutosi dal 29 agosto al 1 settembre e simultaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine.

HeFH è una malattia ereditaria e bambini con alti livelli di LDL-C alla nascita, che accelereranno lo sviluppo di ASCVD e aumenteranno il rischio complessivo di eventi cardiovascolari. Il rischio di malattie cardiache nei pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH) è circa 20 volte quello della popolazione generale. I bambini con FH hanno un alto livello di LDL-C in condizioni di peso normale, buona dieta e esercizio fisico adeguato e sono a rischio di eventi cardiovascolari sin dalla tenera età.

HAUSER-RCT è uno studio di fase 3b, multicentrico, randomizzato (2: 1), in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti con HeFH di età compresa tra 10 e 17 anni, che valuta la dose di Repatha 420 mg per via sottocutanea iniettata mensilmente (n=104) Efficacia, sicurezza e tollerabilità di 24 settimane con placebo (n=53). Nello studio, i pazienti sono stati suddivisi in modo casuale in gruppi e stratificati per LDL-C (GG lt; 4,1 vs ≥4,1 mmol / L) ed età (GG lt; 14 anni vs ≥14 anni). I principali criteri di ammissibilità includono la somministrazione di una dieta a basso contenuto di grassi e di una terapia ipolipemizzante a dose massima tollerata (LLT) per ≥4 settimane ma livelli di C-LDL a digiuno ≥3,4 mmol / L prima dello screening. L'endpoint primario è la variazione percentuale dei livelli di C-LDL dal basale alla settimana 24 di trattamento; gli endpoint secondari includono: la variazione percentuale media del C-LDL dal basale alla settimana 22 e alla settimana 24 e il C-LDL dal basale alla settimana 24 La variazione della percentuale di C-non-HDL (non-C-HDL), apolipoproteina B (ApoB), rapporto colesterolo totale / colesterolo lipoproteine ​​ad alta densità (HDL-C) e rapporto ApoB dal basale alla settimana 24 / rapporto apolipoproteina A1 (ApoA1). Ulteriori valutazioni della sicurezza includono la stadiazione di Tanner, i livelli ormonali, lo spessore dell'intima-media carotidea e la valutazione cognitiva basata su computer.

I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: alla 24a settimana di trattamento, rispetto al gruppo placebo, il livello di LDL-C del gruppo Repatha è stato ridotto in media del 38,3% rispetto al basale e il livello di LDL è stato assolutamente ridotto di 68,6 mg / dL.

Inoltre, rispetto al gruppo placebo, il gruppo Repatha ha anche mostrato miglioramenti nei parametri lipidici secondari rispetto al basale, tra cui: una riduzione del 42,1% del C-LDL a 22-24 settimane e una riduzione del 35,0 dei livelli di C-non HDL a settimana 24%, il livello di ApoB è diminuito del 32,5% nella 24a settimana e il rapporto ApoB / ApoA1 è diminuito del 36,4% nella 24a settimana.

Nella ricerca non sono stati trovati nuovi rischi per la sicurezza. Gli eventi avversi più comuni (TEAE,> 2%) nel gruppo Repatha superiori al gruppo placebo (GG gt; 1%) includevano mal di testa, dolore orofaringeo, influenza, malattia di tipo influenzale, infezione del tratto respiratorio superiore e costipazione .

È molto importante gestire efficacemente il livello di colesterolo LDL dei bambini HeFH, che aiuterà a ritardare lo sviluppo di malattie cardiovascolari. I dati dello studio HAUSER-RCT confermano che Repatha è un trattamento sicuro ed efficace per i bambini con HeFH che stanno già ricevendo una terapia ipolipemizzante ma devono ridurre ulteriormente il C-LDL.

Il panorama competitivo dei nuovi farmaci per abbassare il colesterolo

Repatha è un anticorpo monoclonale umano mirato alla proproteina convertasi umana subtilisina / kexina di tipo 9 (PCSK9). Il farmaco si lega al PCSK9 e inibisce i recettori circolanti del PCSK9 e delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) (LDLR). Il legame impedisce la degradazione mediata da PCSK9 di LDLR in modo che l'LDLR possa essere riciclato sulla superficie delle cellule epatiche. Inibendo la combinazione di PCSK9 e LDLR, Repatha aumenta il numero di LDLR che possono eliminare le LDL dal sangue, riducendo così i livelli di LDL-C.

L'inibizione di PCSK9 è un importante passo avanti nel campo dell'abbassamento del colesterolo dopo le statine. Finora sono stati approvati due inibitori dell'anticorpo monoclonale PCSK9 e l'altro è Praluent di Sanofi / Regeneron. I due farmaci sono entrambi farmaci biologici e costosi. Pertanto, hanno lanciato una feroce guerra dei prezzi a lungo termine da quando sono stati lanciati per combattere per il dominio del mercato. Il successo della ricerca pediatrica è molto importante per Amgen, che aiuterà ad espandere il pool di pazienti di Repatha&dagli adulti agli adolescenti.

Nella feroce concorrenza tra le due parti, Novartis, in quanto ritardatario, spera anche di entrare nel mercato PCSK9 con la siRNA therapy inclisiran. Questa terapia è la risorsa principale dell'acquisizione di TMC per 9,7 miliardi di dollari. Necessita solo di iniezioni sottocutanee due volte l'anno ed è entrata negli Stati Uniti e nell'Unione Europea. Revisione. Allo stesso tempo, tre farmaci stanno anche affrontando nuovi sfidanti, vale a dire il primo inibitore ACL di Esperion Nexletol (acido bempedoico) e il suo farmaco composto Nexlizet (acido bempedoico / ezetimibe). I due farmaci hanno un nuovissimo Il suo meccanismo di riduzione del colesterolo è stato approvato dagli Stati Uniti e dall'Unione Europea nella prima metà di quest'anno e il suo prezzo è solo una piccola parte dell'anticorpo monoclonale PCSK9. È prevedibile che nel mercato dei farmaci che abbassano il colesterolo, la prossima competizione si intensificherà ulteriormente.