Il primo studio di fase 2 sull'inibitore ATR di Merck Berzosertib + Topotecan ha dimostrato una forte efficacia!

Merck (Merck KGaA) La business unit sanitaria di' Merck Serono (EMD Serono) ha recentemente annunciato il progresso clinico chiave del farmaco antitumorale mirato berzosertib (M6620), che è una teleangectasia atassia selettiva potente e selettiva di prima classe e l'inibitore della proteina correlata a Rad3 (ATR), ATR è il principale attivatore della risposta allo stress di replicazione. Berzosertib può bloccare l'attività ATR nelle cellule tumorali per impedire alle cellule tumorali di riparare i danni al DNA causati dalla chemioterapia, inducendo così la morte delle cellule tumorali, la regressione del tumore e migliorando l'effetto della chemioterapia.

Berzosertib, precedentemente noto come VX-970, è stato concesso in licenza da Merck da Vertex Pharmaceuticals nel 2017. Questo farmaco è la risorsa principale del progetto di inibitore della risposta al danno del DNA (DDR) di Merck e uno degli inibitori ATR più avanzati nello sviluppo clinico dell'oncologia in l'industria. Uno. Nell'ambito del nuovo progetto di sperimentazione clinica DDRiver, Merck sta studiando le vie di segnalazione di un inibitore della DDR mirato a più di 10 studi clinici per diversi tipi di tumori.

La chemioterapia distrugge il DNA delle cellule tumorali, provoca la morte cellulare e riduce i tumori. Ma nel tempo, la chemioterapia può fallire in alcuni pazienti. Ciò è in parte dovuto all'efficace meccanismo di riparazione del danno al DNA utilizzato dalle cellule tumorali. Attraverso lo screening genetico chimico, i ricercatori hanno scoperto che l'inibizione dell'ATR (il principale attivatore dello stress di replicazione) e l'inibizione della topoisomerasi I (TOP1, il ribozima che inibisce l'instabilità genomica) si trovano nel carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC). Citotossicità sinergica.

Struttura molecolare di berzosertib (fonte immagine: medchemexpress.com)

Secondo l'annuncio, i risultati di uno studio proof-of-concept di fase II (NCT02487095) condotto dal National Cancer Institute (NCI) e pubblicato sulla rivista medica internazionale Cancer Cell (NCT02487095) hanno confermato che berzosertib (inibizione ATR) Drug ) combinato con la chemioterapia topotecan (inibitore TOP1) nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ricorrente (SCLC) ha un effetto significativo, con un tasso di risposta oggettiva (ORR) del 36% (n=9/25), raggiungendo il endpoint di efficacia. In particolare, tra i pazienti resistenti al platino in remissione, la maggior parte dei pazienti mostra una remissione duratura, mentre i pazienti resistenti al platino di solito muoiono entro poche settimane dalla ricaduta.

Topotecan è un inibitore TOP1, un regime chemioterapico standard per il trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare a piccole cellule ed è associato a un basso tasso di risposta, specialmente nelle malattie resistenti al platino. I risultati dello studio NCI evidenziano la vulnerabilità dei tumori SCLC all'inibizione dell'ATR a causa degli alti livelli di stress di replicazione, nonché il potenziale di berzosertib e topotecan per migliorare l'efficacia di topotecan nei pazienti resistenti alla chemioterapia. Questi dati si basano sui risultati di uno studio di fase I pubblicato in precedenza in questo studio proof-of-concept e quei risultati indicano anche che la combinazione di berzosertib e topotecan ha potenziali benefici per i pazienti con SCLC resistente al platino.

L'NCI sta anche conducendo un altro studio di fase II (NCT03896503) per valutare il regime di combinazione di berzosertib + topotecan e il regime a agente singolo di topotecan per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule ricorrente. Questo è attualmente l'unico effettuato in questa popolazione di pazienti. Uno studio controllato randomizzato di farmaci combinati. Inoltre, Merck Serono ha anche avviato uno studio di fase II globale, in aperto, a braccio singolo (DDRiver SCLC 250) per valutare ulteriormente l'efficacia di berzosertib + topotecan nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule resistente al platino ricorrente , il primo caso Il paziente è stato incluso nella sperimentazione. Il piano di sperimentazione comprende circa 80 pazienti in circa 41 siti di studio in Asia, Europa e Nord America.

Questi risultati si aggiungono ai risultati di uno studio in aperto, randomizzato, di fase II (protocollo NCI 9944) sponsorizzato da NCI, che ha valutato l'efficacia di berzosertib in combinazione con gemcitabina e gemcitabina da sole nel trattamento di recidive resistenti al platino carcinoma ovarico sieroso di alto grado. I risultati dello studio sono stati pubblicati su The Lancet Oncology nel 2020. Questo studio è stato condotto tramite un accordo separato di ricerca e sviluppo (CRADA) tra NCI e Merck. È il primo studio randomizzato di inibitori ATR per qualsiasi tipo di tumore. I risultati mostrano che in questo ambiente di trattamento, l'aggiunta di berzosertib alla gemcitabina ha benefici per il trattamento che includono una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Il ricercatore capo dello studio proof-of-concept II dell'NCI e ricercatore dell'NCI Anish Thomas, MD, ha dichiarato:" Il cancro neuroendocrino a piccole cellule (SCNC), compreso il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), ha una prognosi infausta ed è un grande sfida clinica. In questo studio, la terapia di combinazione di berzosertib e topotecan ha mostrato un tasso di remissione più alto del previsto e una remissione duratura nei pazienti con SCLC platino-resistenti, evidenziando l'effetto di questa terapia di combinazione su pazienti con questo tipo di cancro refrattario Potenziale terapeutico."

Danny Bar-Zohar, Global Head di Merck Serono, ha dichiarato:" Siamo incoraggiati da questi risultati promettenti. Come parte della nostra posizione di leader nella ricerca sulla risposta al danno al DNA, siamo ansiosi di intraprendere ulteriori passi in un potenziale studio di registrazione per il trattamento del SCLC. Studio berzosertib."