Nuovi dati Scemblix: efficacia e sicurezza continuano ad essere migliori di Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis ha recentemente annunciato alla 63a riunione annuale dell'American Society of Hematology (ASH2021) nel 2021 i nuovi dati a 48 settimane del nuovo farmaco antitumorale mirato Scemblix (asciminib, ABL001) Studio di fase 3 ASCEMBL. I risultati hanno mostrato che tra i pazienti adulti con leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+CML-CP) che avevano precedentemente ricevuto almeno due trattamenti con inibitori della tirosin-chinasi (TKI), Scemblix e Pfizer miravano a farmaci antitumorali rispetto a Bosulif (bosutinib), l'efficacia e la superiorità della sicurezza al momento dell'analisi principale (24 settimane) continueranno a essere mantenute durante il follow-up a lungo termine (48 settimane).

Scemblix è un inibitore della chinasi che ha ricevuto l'approvazione accelerata dalla FDA degli Stati Uniti nell'ottobre 2021 per il trattamento di pazienti adulti con LMC in fase Ph+CML che hanno precedentemente ricevuto almeno due trattamenti TKI. Scemblix è un inibitore di STAMP e il primo farmaco terapeutico per la LMC che colpisce specificamente la tasca miristoil (STAMP) della proteina BCR-ABL1. I farmaci competitivi attualmente sul mercato sono combinati con il sito di legame dell'ATP della proteina BCR-ABL1.

Scemblix agisce agendo su un'altra parte della chinasi, la tasca miristoil ABL (STAMP), che blocca BCR-ABL1 in una conformazione inattiva. Pertanto, Scemblix può aiutare a risolvere la resistenza dei pazienti con LMC a TKI e superare la mutazione difettosa del gene BCR-ABL1 associata alla sovrapproduzione di cellule leucemiche.

struttura chimica dell'asciminib

I dati di 48 settimane rilasciati alla riunione dell'ASH hanno mostrato che l'MMR nel gruppo di trattamento Scemblix era più che raddoppiato rispetto al gruppo di trattamento con Bosulif (29,3% vs 13,2%) e il tasso di sospensione del farmaco a causa di eventi avversi era superiore a 3 volte inferiore (7,1% vs 25%)). I dati a 24 settimane precedentemente pubblicati hanno mostrato che, rispetto al gruppo di trattamento con Bosulif, l'MMR nel gruppo di trattamento con Scemblix è stato quasi raddoppiato (25,5% vs 13,2%; p=0,029) e il tasso di sospensione del farmaco causato da eventi avversi è stato ridotto di più di 3 volte (7% vs 25%).

Nell'ultima analisi pubblicata durante l'incontro, anche la risposta è apparsa durevole, con 60 dei 62 pazienti nel gruppo di trattamento Scemblix che hanno mantenuto la MMR all'ultima valutazione. Scemblix continua a fornire una risposta molecolare profonda (MR) più favorevole attraverso MR4 e MR4.5. Il tasso di MR4 e il tasso di MR4.5 alla 48a settimana erano rispettivamente del 10,8% e del 7,6%, mentre il tasso di MR4 e il tasso di MR4.5 nel gruppo Bosulif erano rispettivamente del 3,9% e dell'1,3%. Inoltre, la proporzione cumulativa di pazienti che hanno raggiunto il livello di BCR-ABL1[IS] ≤ 1% durante 48 settimane è stata maggiore nel gruppo di trattamento Scemblix rispetto al gruppo di trattamento con Bosulif (50,8% vs 33,7%). BCR-ABL1[IS]≤1% è un predittore di una migliore prognosi a lungo termine in questa popolazione di pazienti che ha precedentemente ricevuto un gran numero di regimi.

Il Dr. Michael J. Mauro, ematologo e capo del progetto sui tumori mieloproliferativi presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK), ha commentato:"Vediamo spesso che l'uso sequenziale di farmaci TKI può aumentare il tasso di fallimento e As pazienti entrano in trattamento avanzato, ci saranno maggiori preoccupazioni sui potenziali effetti collaterali del trattamento. Scemblix fornisce un'opzione sempre più matura per i pazienti con LMC che hanno provato due o più TKI e il farmaco ha adottato un approccio diverso per fornire un'inibizione mirata per gestire meglio la LMC."

Negli ultimi anni, il trattamento della LMC ha fatto progressi. Quando si trattano i pazienti+di LMC Ph{, i medici possono scegliere tra alcuni TKI, incluso il Gleevec di Novartis (imatinib) e Tasigna (nilotinib). La maggior parte dei pazienti in terapia farmacologica è ancora viva dopo 10 anni, ma è ancora a rischio di progressione della malattia.

Sebbene i pazienti resistenti al trattamento iniziale possano passare a un altro TKI (ossia, terapia TKI sequenziale), molte terapie approvate mirano allo stesso sito di legame dell'ATP sulla chinasi ABL1. La somiglianza tra queste terapie significa che le mutazioni in una regione della chinasi possono rendere inefficaci molti farmaci. In altre parole, il trattamento sequenziale con TKI può essere associato ad un aumento della resistenza e dell'intolleranza ai farmaci.

Come inibitore di STAMP, Scemblix può superare le mutazioni nel sito di legame dell'ATP di BCR-ABL1, che può aiutare a risolvere la resistenza TKI nel successivo trattamento della LMC e può risolvere l'attività fuori bersaglio, migliorando così la prognosi dei pazienti. Inoltre, la FDA statunitense ha concessoasciminibStato Fast Track (FTD). Nel febbraio 2021, la FDA ha concesso all'asciminib 2 le qualifiche per farmaci innovativi (BTD): (1) per il trattamento della leucemia mieloide cronica che ha precedentemente ricevuto almeno 2 trattamenti con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e la fase di leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia ( Ph+CML-CP) pazienti adulti; (2) per il trattamento di pazienti adulti con LMC in fase terminale Ph+con mutazione T315I.

Attualmente, Novartis sta conducendo una serie di studi clinici per valutare Scemblix per i pazienti con LMC che hanno ricevuto terapie multiple, nonché altri TKI per il trattamento di pazienti con LMC di nuova diagnosi. Nella teleconferenza sugli utili del terzo trimestre, Novartis ha rivelato di aver avviato uno studio sul trattamento di prima linea di Scemblix.