La FDA degli Stati Uniti approva Tepmetko: il primo inibitore orale del MET al mondo per il trattamento di METex14 saltando i cambiamenti nella NSCLC

Merck KGaA ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato il farmaco antitumorale mirato Tepmetko (tepotinib), che è un inibitore del MET orale altamente selettivo, una volta al giorno, per il trattamento di pazienti adulti con cancro polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC) che porta il cambio di salto dell'esonero 14 MET (METex14 salta). Tepmetko ha ricevuto una revisione prioritaria e un'approvazione accelerata attraverso il programma pilota FDA Real-Time Oncology Review (RTOR). L'approvazione si basa sui dati relativi al tasso di risposta totale e alla durata della risposta e l'approvazione continua di questa indicazione dipenderà dalla verifica e dalla descrizione dei benefici clinici nelle prove di conferma.

Nel marzo 2020, Tepmetko ha ricevuto la prima approvazione normativa al mondo in Giappone per il trattamento di pazienti con NSCLC nonsecabile, avanzato o ricorrente che hanno saltato i cambiamenti in METex14. Nel novembre 2020, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha accettato la domanda di Teppetko e ha avviato il processo di revisione.

Vale la pena ricordare che Teppetko è il primo inibitore orale del MET al mondo approvato per il trattamento di pazienti NSCLC avanzati con cambiamenti genetici met. In Giappone, a Teppetko è stata concessa la designazione di farmaco orfano (ODD) e la designazione SAKIGAKE (farmaco innovativo). Negli Stati Uniti, a Teppetko è stata concessa la designazione di farmaco orfano (ODD) e la breakthrough drug designation (BTD).

Tepmetko è anche il primo e unico inibitore del MET approvato dalla FDA statunitense per il trattamento di pazienti con METex14 saltato metastatico NSCLC. Nel settembre 2020, è stato approvato il farmaco anticancro mirato tabrecta (capmatinib) di Novartis, che è il primo inibitore del MET approvato dalla FDA per trattare pazienti adulti con METex14 saltando i cambiamenti nella NSCLC metastatica.

Sia Tepmetko che Tabrecta sono approvati per l'uso in pazienti che non hanno precedentemente ricevuto un trattamento (prima linea) e pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento (trattato). In termini di farmaci, Tepmekto viene assunto per via orale una volta al giorno e Tabrecta viene assunto per via orale due volte al giorno.

L'approvazione normativa di Tepmetko si basa sui dati dello studio vision fondamentale di fase II (NCT02864992). Questo è il più grande studio clinico condotto finora in pazienti con NSCLC metastatico con cambiamenti di salto METex14. Un totale di 152 pazienti NSCLC con modifiche al salto METex hanno ricevuto il trattamento Tepmetko.

I risultati hanno mostrato che Teppetko aveva un tasso di risposta complessivo (ORR) del 43% nei pazienti che non avevano precedentemente ricevuto un trattamento (n =69, gruppo di trattamento iniziale) e nei pazienti trattati in precedenza (n =83, gruppo trattato). 99%CI: 32-56) e 43% (95%CI: 33-55), la durata mediana di risposta (DOR) dei 2 gruppi è stata di 10,8 mesi e 11,1 mesi, e il tempo di risposta dei 2 gruppi è stato di ≥ 6 mesi Le percentuali di pazienti erano rispettivamente del 67% e del 75%, e le percentuali di pazienti con tempo di remissione ≥ 9 mesi erano rispettivamente del 30% e del 50%.

La popolazione sicura includeva 255 pazienti con METex14 skip change positive NSCLC che hanno ricevuto il trattamento Tepmetko nello studio VISION. 1 caso (0,4%) morto di polmonite, 1 caso (0,4%) è morto per insufficienza epatica e 1 caso (0,4%) è morto di dispnea causata da liquido eccessivo. Gravi reazioni avverse si sono verificate nel 45% dei pazienti trattati con Tepmetko. Reazioni avverse gravi con incidenza di> 2%, compresa l'effusione pleurica (7%), polmonite (5%), edema (3,9%), dispnea (3,9%), deterioramento della salute generale (3,5%), embolia polmonare (2 %) e dolore muscoloscheletricho (2%). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) nei pazienti che assumono Teppetko sono edema, affaticamento, nausea, diarrea, dolore muscoloscheletricho e difficoltà respiratorie.

Struttura molecolare del tepotinib (fonte d'immagine: chemicalbook.com)

A livello globale, il cancro ai polmoni è il tipo più comune di cancro e la principale causa di morte per cancro, con 2 milioni di diagnosi e 1,7 milioni di decessi ogni anno. Attualmente, in molti tipi di tumori, sono stati scoperti tre cambiamenti del percorso di segnalazione del MET (tra cui i cambiamenti di salto METex14, l'amplificazione del MET e la sovraespressione delle proteine MET), che sono correlati al comportamento aggressivo del tumore e alla scarsa prognosi clinica. Si stima che i cambiamenti nel percorso di segnalazione del MET si verifichino nel 3-5% dei casi NSCLC.

Tepotinib è un inibitore orale della MET chinasi presente a Merck, che può inibire fortemente e altamente selettivamente i segnali oncogenici causati dai cambiamenti del MET (gene), inclusi i cambiamenti di salto METex14, l'amplificazione del MET e l'iperespressione della proteina MET. , Ha il potenziale per migliorare la prognosi dei pazienti aggressivi con tumore con questi specifici cambiamenti di MET. Oltre all'NSCLC, Merck sta anche valutando attivamente il tepotinib combinato con nuove terapie per altre indicazioni tumorali.

Nel settembre 2019, la FDA statunitense ha concesso la designazione del farmaco tepotinib breakthrough (BTD) per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatica che sono progrediti dopo aver ricevuto chemioterapia contenente platino e portano cambiamenti di salto METex14.

Attualmente, Merck sta anche conducendo un altro studio INSIGHT 2 (NCT03940703) per valutare la combinazione di tepotinib e inibitore della tirosina chinasi (TKI) osimertinib per mutazioni EGFR e MET che hanno acquisito resistenza ai TKI EGFR precedentemente accettati. Pazienti con NSCLC espanso, localmente avanzato o metastatico.