Ann Rheum Dis: Tenascin-C può promuovere la formazione di nuovo osso alla fine della spondilite anchilosante attivando il segnale dell'ippopotamo

La spondilite anchilosante (SA) è una malattia infiammatoria cronica che colpisce principalmente le ossa assiali, con un'incidenza dello 0,32%-1,4%. Dato che la popolazione colpita è principalmente composta da uomini giovani e di mezza età, la disabilità causata dall'AS è un onere per i pazienti e la società, causando notevoli costi socio-economici. Sebbene recenti studi e farmaci si siano concentrati sull'inibizione dell'infiammazione e sul controllo del dolore, manca un trattamento per la formazione ossea patologica. Al momento, la patogenesi della neoformazione ossea patologica entalpica dovuta alla formazione di ponti ossei non è ancora chiara.

Tenasin-C (TNC) è una glicoproteina macromolecolare della matrice extracellulare (ECM) multidominio in sei parti. L'aumento del TNC si manifesta in una varietà di stati infiammatori, tra cui lesioni traumatiche o lievi lesioni cutanee, infezioni batteriche e lesioni polmonari causate dall'amianto. Recentemente, studi correlati hanno riportato che i livelli sierici di TNC nei pazienti con malattie reumatiche aumenteranno. Tuttavia, il ruolo del TNC nel processo di neoplasia patologica non è ancora chiaro.

Recentemente, il team di Siwen Chen del primo ospedale affiliato dell'Università di Sun Yat-sen ha condotto uno studio sulla formazione patologica di nuovo osso. Questo studio si propone di esplorare il ruolo del TNC nella formazione di callo e nuovo osso ed esplorarne il meccanismo molecolare.

Questo esperimento preleva principalmente campioni di tessuto del legamento chirurgico da pazienti con spondilite anchilosante (AS), stabilisce modelli di artrite indotta da anticorpi anti-collagene e DBA/1 e osserva la formazione di nuovo osso alla fine. La colorazione immunoistochimica è stata utilizzata per rilevare l'espressione di TNC. Effettuare la soppressione sistemica del TNC o l'ablazione genica in modelli animali. Osservare le proprietà meccaniche della matrice extracellulare (ECM) con un microscopio a forza atomica. Le vie a valle del TNC sono state analizzate mediante sequenziamento dell'RNA e confermate dalla regolazione del farmaco in vivo e in vitro. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA-seq) ha analizzato la fonte cellulare di TNC e confermato dalla colorazione con immunofluorescenza.

Il TNC nei legamenti e nei tessuti terminali dei pazienti AS e dei modelli animali è sovraregolato in modo anomalo e il TNC inibisce significativamente la formazione di nuovo osso alla fine. Test funzionali hanno dimostrato che il TNC promuove la formazione di nuovo osso favorendo la differenziazione dei condrociti nel processo di ossificazione endocondrale. In termini di meccanismo, il TNC inibisce l'adesione dell'ECM, portando all'attivazione di segnali a valle correlati a Hippo/sì, aumentando così l'espressione dei geni della cartilagine. La colorazione scRNA-seq e l'immunofluorescenza hanno inoltre mostrato che nel microambiente dell'infiammazione terminale, il TNC è principalmente secreto dai fibroblasti della proteina-1 specifica dei fibroblasti (FSP1) +.

Questo studio ha scoperto che il TNC era sovraregolato in modo anomalo nei legamenti e nei tessuti entalpici in pazienti con AS e modelli animali. Gli anticorpi specifici neutralizzanti sistemici o l'ablazione del gene TNC possono inibire significativamente la formazione di nuovo osso patologico entalpico nei modelli animali. Pertanto, il TNC può essere una parte importante della nuova formazione ossea patologica. Discutere il ruolo del TNC nella formazione di nuovo osso patologico e il suo meccanismo molecolare può fornire una base per rivelare ulteriormente il mistero della rigidità ossea assiale e fornire una potenziale direzione terapeutica per la clinica.

Esistono vari tipi di formazione ossea nella SA, tra cui l'ossificazione endocondrale, l'ossificazione membranosa e la metaplasia cartilaginea, di cui l'ossificazione endocondrale è considerata la più importante. In questo processo, dopo la formazione del modello cartilagineo, si formerà nuovo osso. I condrociti si differenziano in condrociti ipertrofici, che vengono poi sostituiti da osteoblasti e trasformati in osso maturo. In questo studio, è stato scoperto che l'inibizione del TNC può ritardare la formazione dello stampo cartilagineo, inibendo così la successiva formazione patologica di nuovo osso. Questa scoperta è coerente con studi precedenti, che mostrano che il TNC svolge un ruolo chiave nella formazione della cartilagine e nella formazione della cartilagine. I risultati mostrano che la formazione di cartilagine mediata dal TNC è essenziale per la successiva formazione patologica di nuovo osso.

L'inibizione dell'adesione alla matrice mediata da TNC porta a una ridotta localizzazione nucleare di YAP attivando la via dell'ippopotamo. Precedenti studi hanno dimostrato che YAP è un regolatore negativo della condrogenesi. Questo studio ha scoperto che la defosforilazione e la localizzazione nucleare di YAP hanno inibito significativamente la condrogenesi in vitro. La somministrazione sistemica dell'antagonista Hippo/YAP XMU-MP-1 può inibire significativamente la formazione di cartilagine e la successiva formazione patologica di nuovo osso. In sintesi, questi risultati indicano che nel microambiente terminale, la deposizione anormale di TNC svolge un ruolo vitale nell'influenzare le proprietà meccaniche della matrice, che può portare all'inattivazione di YAP, migliorando così l'osteogenesi endocondrale.

In questo studio, il team sperimentale ha scoperto che il TNC è coinvolto nella nuova formazione ossea patologica di AS, che può essere considerata una forma speciale di rimodellamento tissutale anormale. Tuttavia, sebbene i risultati della ricerca forniscano la prova che il TNC promuove la formazione patologica di nuovo osso regolando le proprietà biomeccaniche dell'ECM e migliorando la formazione della cartilagine, considerando il suo ruolo multiforme nella regolazione immunitaria e nell'infiammazione, il TNC può anche essere coinvolto nei legamenti di AS. Svolge un ruolo importante nella regolazione del microambiente o nel mantenimento dell'infiammazione cronica. Sarà molto significativo continuare a studiare il ruolo di questa molecola multifunzionale (TNC) nella patogenesi dell'AS.

In sintesi, questo esperimento ha scoperto che l'infiammazione cronica del periostio può portare a un'eccessiva deposizione di TNC, che a sua volta promuove la differenziazione della cartilagine e la formazione patologica di nuovo osso inibendo l'adesione dell'ECM e attivando la via dell'ippopotamo. L'inibizione dell'espressione anormale del TNC può essere una potenziale strategia per il trattamento della formazione patologica di nuovo osso nell'AS.