Nature Sub-Journal: gli inibitori di PI3K stanno per inaugurare una grande epidemia

La fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) è ampiamente iperattivata nel cancro e nei disturbi immunitari, spingendo le persone a dedicarsi allo sviluppo di inibitori terapeutici PI3K. Sebbene ci siano problemi come scarsa tolleranza e resistenza ai farmaci, alcuni inibitori di PI3K sono stati approvati per la commercializzazione e dozzine di inibitori selettivi e individuali di pan-PI3K sono in fase di sviluppo clinico. Si prevede che ce ne saranno altri in futuro. Sono stati lanciati più inibitori di PI3K. Prevediamo che il campo degli inibitori di PI3K sta per inaugurare una grande esplosione e si prevede che i farmaci di successo verranno lanciati sul mercato.

Il Nature sub-Journal ha pubblicato una revisione della ricerca sugli inibitori di PI3K, ha raccolto importanti risultati nella ricerca clinica per promuovere l'ulteriore applicazione degli inibitori di PI3Kα e PI3Kδ e ha riassunto le lezioni e le opportunità future in questo campo. Oltre a prendere di mira le cellule tumorali, nuove prove dimostrano il potenziale degli inibitori di PI3K nell'immunoterapia del cancro. Questo articolo esamina importanti scoperte nella ricerca clinica per promuovere l'ulteriore applicazione degli inibitori di PI3Kα e PI3Kδ e riassume le lezioni e le opportunità future in questo campo.

La fosfatidilinositide 3-chinasi (PI3K) è una fosfatidilinositolo chinasi intracellulare con attività fosfatidilinositolo chinasi e serina/treonina (Ser/Thr) chinasi.

PI3K può essere suddiviso in tre categorie, di cui la più studiata è il I tipo PI3K. Questo tipo di PI3K è un eterodimero costituito da una subunità regolatoria p85 e una subunità catalitica p110 (codificata dal gene PIK3CA). Esistono quattro tipi di subunità catalitiche: α, β, δ e γ. Tra questi, α, β e δ corrispondono alle subunità regolatorie p85α, p85β o p55; e corrispondono alle subunità regolatorie p101 e p84/87. La subunità regolatoria ha il dominio SH2, che può riconoscere il dominio della chinasi intracellulare degli RTK e innescare l'attivazione della subunità catalitica p110.

In studi su modelli di tumore in vitro e xenotrapianto, si è scoperto che gli inibitori di PI3K hanno un effetto antiproliferativo sulle cellule tumorali, piuttosto che citotossicità; tuttavia, non si può escludere che gli inibitori di PI3K possano influenzare le cellule tumorali e lo stroma tumorale, l'angiogenesi e il sistema immunitario. L'effetto combinato provoca la morte delle cellule tumorali.

Nuove prove mostrano che gli inibitori di PI3K non richiedono una somministrazione continua. La somministrazione intermittente non solo è meglio tollerata, ma può anche essere più efficace come metodo antitumorale.

La tolleranza degli inibitori di PI3K è ancora un problema. Gli eventi avversi includono iperglicemia, diarrea, tossicità immuno-correlata e infezione. Migliorare la selettività degli isomeri PI3K sarà la chiave per l'ulteriore sviluppo di tali inibitori.

Per gli inibitori di PI3Kα, uno sviluppo chiave sarà la determinazione di dosi di farmaco più tollerate basate sulla terapia di combinazione per aumentare la sensibilità del cancro al seno.

La funzione biologica di PI3Kδ è più complicata del previsto. Inibendo PI3Kδ in vivo osservando il fenomeno dell'attivazione immunitaria e dell'immunosoppressione, che pone sfide per l'inibizione a lungo termine di PI3Kδ per trattare l'infiammazione e le malattie autoimmuni. Al momento, non è del tutto chiaro se queste reazioni avverse siano causate da composti che inibiscono altri sottotipi di PI3K come PI3Kγ.

Attualmente, gli inibitori di PI3Kδ sono utilizzati principalmente nel trattamento di vari tipi di cancro, compresi i tumori maligni delle cellule B e i tumori solidi. La funzione di PI3Kδ nei tumori maligni delle cellule B è stata confermata, ma a causa della sua tossicità, gli inibitori di PI3Kδ sono posizionati come opzione di trattamento per altri nuovi farmaci e/o fallimenti della chemioterapia.

Un risultato entusiasmante dello studio sui pazienti con LLC è che le interruzioni del trattamento causate da eventi avversi non hanno avuto un impatto negativo sull'impatto clinico e, di fatto, hanno migliorato la sopravvivenza globale. Ipotizziamo che almeno alcuni eventi avversi siano segni di induzione di risposte immunitarie dell'ospite, che possono essere utilizzate come effetti immunitari antitumorali.