《Natura》: viene rivelata la causa chiave dell'esaurimento delle cellule T nella terapia car-t, che dovrebbe attaccare ulteriormente i tumori solidi

Fin dalla sua nascita, la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) ha ottenuto un grande successo nel trattamento del cancro del sangue. Tuttavia, il suo sviluppo nel campo dei tumori solidi è limitato a causa dell'esaurimento delle cellule T. Ma ora, l'ultima ricerca di ricercatori della School of Medicine della Stanford University ha scoperto che il difetto funzionale di c-Jun (un gene che aumenta l'espressione delle proteine correlate all'attivazione delle cellule T) è la ragione chiave per l'esaurimento delle cellule T e la sopravvivenza il tempo dei topi leucemici trattati con cellule car-t modificate è più lungo di quello delle cellule car-t convenzionali. Inoltre, l'eccessiva espressione di c-Jun nelle cellule car-t può anche ridurre il carico tumorale e prolungare la vita dei topi osteosarcoma. Articoli pertinenti sono stati pubblicati online nella migliore rivista medica Nature.

La terapia CAR-T attraverso l'ingegneria genetica delle cellule T immunitarie dei pazienti, inserire il recettore dell'antigene chimerico (CAR) per riconoscere l'antigene delle cellule tumorali, in modo che abbia la capacità di attaccare le cellule tumorali e quindi reinfondere i pazienti per generare risposta immunitaria , elimina il cancro. L'esaurimento delle cellule T si riferisce al fatto che le cellule CAR-T nel microambiente tumorale non risponderanno, inibiranno sempre più recettori e perderanno la loro funzione efficace sotto la stimolazione di antigeni persistenti. Tuttavia, il meccanismo chiave del fallimento delle cellule T è ancora sconosciuto. Qual è l'effetto della deplezione delle cellule T sul corpo? È possibile sopprimere questa deplezione?

Marcatori molecolari di esaurimento delle cellule T.

Con queste domande in mente, i ricercatori stanno esplorando una tecnologia chiamata ATAC SEQ in grado di individuare aree del genoma in cui i circuiti regolatori sono sovraespressi o sottoespressi. Quando si utilizza questa tecnologia per confrontare e analizzare i genomi di topi sani e topi con deplezione delle cellule T, è certo che ci sono differenze significative in alcuni modelli di espressione genica: le cellule T esaurite mostrano lo squilibrio dell'attività di espressione delle cellule T. La ragione principale di questo fenomeno è che il principale gene che regola il livello proteico delle cellule porta all'aumento della proteina che inibisce la sua attività, che è c-Jun.

Quando i ricercatori hanno espresso il gene per modificare le cellule CAR-T per ripristinare l'equilibrio, hanno scoperto che anche in condizioni normali, queste cellule potevano rimanere attive e proliferare in laboratorio. Il tempo di sopravvivenza dei topi leucemici trattati con cellule CAR-T modificate è stato più lungo di quello dei topi leucemici trattati con cellule car-t convenzionali. È stato scoperto che le cellule car-t che esprimono c-Jun potrebbero anche ridurre il carico tumorale e prolungare la vita dei topi osteosarcoma.

La sovraespressione di c-Jun migliora la funzione delle cellule T CAR CAR fallite.

Questo studio ha rivelato la ragione principale dell'esaurimento delle cellule T nella terapia con cellule car-t, ha fornito una base teorica per il miglioramento della terapia e ha ulteriormente esplorato il potenziale delle cellule car-t nei tumori solidi. Lo studio è stato condotto su topi con leucemia umana e cellule tumorali ossee. I ricercatori hanno in programma di iniziare studi clinici su pazienti affetti da leucemia entro i prossimi 18 mesi e infine di estendere la portata dello studio al cancro solido, aspettiamo la buona notizia.