Il progetto pionieristico di Novartis con inclusione di siRNA per abbassare il colesterolo inclusiran fase III ha avuto successo, riducendo in modo significativo LDL-C!

Novartis ha recentemente annunciato che i risultati di tre studi clinici chiave di fase III che hanno valutato il primo piccolo farmaco interferente RNA (siRNA) che riduce il colesterolo inclisiran per il trattamento dell'iperlipidemia adulta sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM). Tutte e tre le prove hanno raggiunto l'end point primario. I risultati hanno mostrato che inclisiran ha ridotto LDL-C in modo duraturo ed efficace dopo 2 dosi di iniezione sottocutanea due volte l'anno dopo la dose iniziale di 2 dosi. In 3 studi, inclisiran è stato simile al placebo in sicurezza e ben tollerato.

Attualmente, la Food and Drug Administration (FDA) e l'European Medicines Agency (EMA) stanno esaminando l'applicazione di marketing di inclisiran per le arterie che ricevono la terapia ipolipemizzante massima tollerata, ma i livelli di LDL-C sono ancora elevati Pazienti adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) o ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). Se approvato, inclisiran sarà il primo e unico farmaco per abbassare il colesterolo nella categoria siRNA.

inclisiran è un farmaco pionieristico per abbassare il colesterolo siRNA sviluppato dalla società farmaceutica The Medicines Company (TMC). Novartis ha annunciato a novembre 2019 che avrebbe acquisito TMC per $ 9. 4 miliardi. La transazione è stata completata con successo a gennaio 2020. Vas Narasimhan, CEO di Novartis, ha precedentemente dichiarato: 0010010 quot; L'acquisizione di TMC e incisiran offre a Novartis un'opportunità unica di utilizzare un approccio simile a un vaccino per aprire un nuovo capitolo nel trattamento della principale causa di morte nel mondo e disabilità. 0010010 quot;

Malattia aterosclerotica cardiovascolare (ASCVD) o ipercolesterolemia familiare che stanno ricevendo gli attuali standard di cura, ma non soddisfano gli obiettivi del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e affrontano ancora un rischio significativo di eventi cardiovascolari FH) esigenze tra i pazienti. inclisran è un regime terapeutico sottocutaneo unico, due volte l'anno, perfettamente combinato con le visite mediche regolari (HCP), può migliorare la conformità dei pazienti con ASCVD o FH e migliorare la prognosi dei pazienti.

- Studio ORION-10 e studio ORION-11: condotto in pazienti con ASCVD (studio ORION-10), pazienti ASCVD o ASCVD equivalenti al rischio (ORION-11), sebbene questi pazienti abbiano ricevuto la dose massima tollerata di terapia ipolipemizzante ha livelli elevati di LDL-C. Nello studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere inclisiran (dose 300 mg, una volta ogni 0 e 3 mesi, iniezione sottocutanea ogni 6 mesi in seguito) o placebo mentre ricevevano l'attuale massimo tollerato dose di terapia ipolipemizzante per 18 mesi.

I risultati hanno mostrato che negli studi ORION - {{2}} 0 e ORION - {{2}} {{2}}: ({{2} }) Al {{2}} 7 ° mese di trattamento, i livelli di LDL-C del gruppo di trattamento inclisiran dopo la correzione con placebo sono stati ridotti del 52% e 50%, rispettivamente; (2) Dal trattamento Dal 3 primo mese al {{2}} ottavo mese, il livello di LDL-C del gruppo di trattamento inclisiran dopo la correzione con placebo è diminuito di {{ 11}}% e 49%, rispettivamente. (3) Gli eventi avversi verificatisi durante il trattamento erano generalmente simili nel gruppo inclisiran e nel gruppo placebo.

Studio -ORION-9: condotto in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), questi pazienti hanno ancora livelli elevati di LDL-C nonostante ricevano la dose massima tollerata di terapia ipolipemizzante. HeFH è una rara malattia genetica che può causare alti livelli di LDL-C e portare all'esordio precoce di ASCVD. In questo studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere l'attuale dose massima tollerata di terapia ipolipemizzante, mentre assumevano inclisiran (dose 300 mg, una volta ogni 0 e 3 mesi e ogni {{9} } mesi dopo l'iniezione sottocutanea) o placebo per 18 mesi.

I risultati hanno mostrato che: (1) A 1 7 mesi di trattamento, i livelli di LDL-C corretti con placebo nel gruppo trattato con inclisiran sono stati ridotti del {{4}}%; (2) Da 3 mesi a 1 8 mesi di trattamento, il gruppo di trattamento inclisiran è stato trattato con placebo Il livello di LDL-C dopo la correzione dell'agente è stato ridotto del 45% ; (3) LDL-C di tutti i genotipi FH è stato significativamente ridotto. (4) Gli eventi avversi verificatisi durante il trattamento erano generalmente simili nel gruppo inclisiran e nel gruppo placebo.

inclisiran è la prima terapia per abbassare il colesterolo nella categoria dei piccoli RNA interferenti (siRNA o sir-nah), mirando alla proproteina convertasi subtilisina 9 (PCSK 9), che è un meccanismo chiave per il corpo per regolare LDL-C. La proteina PCSK 9 può ridurre la capacità del fegato 0010010 # 3 9 di eliminare il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) dal sangue e LDL-C è riconosciuto come principale fattore di rischio per le malattie cardiovascolari (CVD). Il target PCSK 9 fornisce un modello di trattamento completamente nuovo contro LDL-C ed è considerato il più grande progresso nel campo della riduzione dei lipidi dopo le statine (come Lipitor).

Fino ad ora, due farmaci anticorpali monoclonali mirati all'inibizione della proteina PCSK 9 sono stati approvati per la commercializzazione, vale a dire Amgen 0010010 # 39; s Repatha e Sanofi / Regeneron 0010010 # 39; s Praluent. A differenza dei farmaci inibitori dell'anticorpo monoclonale PCSK 9 , come farmaco RNAi, inclisiran agisce bloccando direttamente la produzione della proteina PCSK 9 nel fegato. inclisiran è un siRNA che utilizza il processo naturale dell'interferenza dell'RNA umano per combinarsi con la proteina PCSK 9 che codifica mRNA, che riduce il livello di mRNA e impedisce al fegato di produrre proteine ​​PCSK 9 attraverso l'interferenza dell'RNA, quindi migliorare la capacità del fegato di rimuovere LDL-C dal sangue e di ridurre i livelli di LDL-C.

Attualmente, inclisiran è in fase di sviluppo clinico di fase III, valutando la capacità del trattamento di dosaggio due volte l'anno di ridurre il C-LDL. inclisiran è stato sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals utilizzando la sua tecnologia di coniugazione chimica ESC-GalNAc potenziata e stabile. Questa tecnologia può modificare GalNAc chimicamente su frammenti di RNA per migliorare la stabilità e promuovere il rilascio mirato di farmaci da parte del fegato. The Medicines Company (TMC) ha firmato un accordo di licenza e cooperazione con Alnylam e ha ottenuto i diritti globali di sviluppo, produzione e commercializzazione di inclisiran.

Sebbene sia in ritardo rispetto ad altri inibitori del PCSK 9 , il periodo di mantenimento inclisiran richiede solo due somministrazioni sottocutanee all'anno, il che lo rende una buona opportunità di penetrazione nel mercato dei farmaci che abbassano il colesterolo. Il Credit Suisse aveva precedentemente previsto che le vendite globali globali di inclisiran 0010010 # 39 in 2024 raggiungeranno $ 1. 13 miliardi.