Compresse composte relugolix antagoniste del recettore GnRH orale: migliorano significativamente la menorrhagia e il dolore!

Pfizer e Myovant Sciences hanno recentemente annunciato che valuteranno due studi di fase 3 su compresse composte relugolix (relugolix 40 mg, estradiolo 1,0 mg, norethindrone acetato 0,5 mg) una volta al giorno nel trattamento dei fibromi uterini femminili (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) I risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM). Come accennato in precedenza, questi due studi hanno raggiunto l'endpoint primario del tasso di remissione della perdita mestruale e allo stesso tempo hanno raggiunto 6 dei 7 endpoint secondari chiave. Le compresse composte di Relugolix mantennero anche una densità ossea paragonabile al placebo, che era di 24 settimane. Parte della sicurezza all'interno ben tollerato.

I due sintomi più comuni dei fibromi uterini sono la menorrhagia (HMB) e il dolore. Le compresse composte relugolix vengono assunte per via orale una volta al giorno e sono attualmente in fase di revisione da parte delle agenzie di regolamentazione statunitensi ed europee per il trattamento di sintomi da moderati a gravi correlati ai fibromi uterini nelle donne. Negli Stati Uniti, la data obiettivo del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) è il 1° giugno 2021. Se approvate, le compresse composte relugolix forniranno un piano di trattamento una al giorno per le donne con fibromi uterini.

Il progetto LIBERTY di fase III dei fibromi uterini comprende 2 studi clinici di cross-country, ripetendo la fase III chiave (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Sono state arruolate pazienti con fibromi uterini con menorrhagia e le compresse composte di relugolix sono state valutate per 24 settimane di trattamento. I pazienti idonei che hanno completato 2 studi hanno l'opportunità di essere inclusi in uno studio di estensione del trattamento positivo. Nello studio di estensione, tutti i pazienti ricevono 28 settimane di trattamento con compresse composte relugolix, cioè il periodo di trattamento totale è di 52 settimane. Lo scopo è quello di valutare il lungo termine La sicurezza e l'efficacia del trattamento. Al termine del periodo di trattamento totale di 52 settimane, i pazienti idonei possono scegliere di partecipare al secondo studio di astinenza casuale di 52 settimane, che mira a fornire dati di sicurezza ed efficacia di 2 anni di compresse composte relugolix e valutare la necessità del trattamento di mantenimento. In tutti gli studi, la risposta al trattamento è stata definita come: misurata con il metodo dell'emoglobina alcalina, durante gli ultimi 35 giorni di trattamento, la perdita di sangue mestruale è diminuita di 80 ml dal basale e diminuita del ≥50% dal basale.

I risultati hanno mostrato che entrambi gli studi LIBERTY 1 e LIBERTY 2 hanno raggiunto l'endpoint primario (p<0.0001): (1)="" in="" the="" 24th="" week="" of="" treatment,="" 73.4%="" and="" 71.2%="" of="" the="" patients="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" met="" the="" response="" standard,="" and="" received="" comfort="" 18.9%="" and="" 14.7%="" (both=""><0.001) of="" patients="" treated="" with="" drug="" therapy;="" (2)="" on="" average,="" in="" the="" two="" studies,="" the="" menstrual="" blood="" loss="" of="" patients="" treated="" with="" relugolix="" compound="" tablets="" decreased="" by="" an="" average="" of="" 84.3%="" compared="" with="" the="" baseline="" level="" (p=""><>

In 2 studi, 6 dei 7 endpoint secondari chiave misurati alla settimana 24 hanno raggiunto il significato statistico, tra cui: riduzione media della perdita di sangue mestruale, amenorrea, riduzione del dolore nelle donne con dolore di base, sanguinamento e scala di disagio pelvico Punteggi migliorati, volume uterino ridotto (tutti p<0.001 compared="" with="" placebo),="" and="" improved="" anemia="" in="" women="" with="" anemia="" at="" baseline="" (all=""><0.05 compared="" with="" placebo).="" in="" addition,="" among="" about="" 50%="" of="" women="" with="" moderate="" to="" severe="" pain="" at="" the="" baseline="" examination,="" women="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment.="" the="" proportion="" of="" women="" who="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment="" was="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" placebo="" group="" (2="" items).="" research:="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%),="" respectively=""><0.001). in="" both="" studies,="" the="" seventh="" key="" secondary="" endpoint="" of="" reducing="" fibroids="" volume="" was="" not="">

I dati hanno anche mostrato che alla fine dei due studi, i cambiamenti di densità minerale ossea del gruppo di relugolix e del gruppo placebo erano comparabili; secondo la valutazione dell'absorptiometria a raggi X a doppia energia (DXA), le 24 settimane di trattamento, il gruppo relugolix e il gruppo placebo La distribuzione dei cambiamenti nella densità ossea (compresi gli outlier) è simile. Anche l'incidenza totale degli eventi avversi nei gruppi relugolix e placebo è comparabile (rispettivamente 62% vs 66%, 60% vs 59%), comprese le hot flash (rispettivamente 11% vs 8%, 6% vs 4%) . In questi due studi, non si è verificata alcuna gravidanza nel gruppo relugolix.

Lo studio open-label ha raggiunto anche l'endpoint primario: dopo un anno di trattamento, il tasso di risposta nel gruppo relugolix è stato dell'87,7%, mostrando la durata della risposta osservata in LIBERTY 1 e LIBERTY 2. Inoltre, la perdita di sangue mestruale delle pazienti di sesso femminile è stata ridotta in media dell'89,9% rispetto al livello di base. La DXA viene valutata ogni tre mesi e le variazioni della densità ossea durante il periodo di trattamento di un anno sono coerenti con gli studi LIBERTY 1 e LIBERTY 2. Tra le pazienti donne che hanno ricevuto relugolix per un anno, il tasso di segnalazione degli eventi avversi ha superato il 10%, e l'unico tasso di segnalazione di eventi avversi superiore al gruppo placebo è stato il flushing dopo 6 mesi.

Nel dicembre 2020, Pfizer e Myovant Sciences hanno raggiunto un accordo di cooperazione da 4,2 miliardi di dollari per sviluppare e commercializzare relugolix negli Stati Uniti e in Canada per il campo dell'oncologia e della salute delle donne. Pfizer otterrà anche il diritto esclusivo di commercializzare relugolix per l'oncologia al di fuori degli Stati Uniti e del Canada (esclusi alcuni paesi asiatici).

Relugolix è un antagonista del recettore dell'ormone orale che rilascia gonadotropina (GnRH) che inibisce la produzione di testosterone nei testicoli, un ormone che stimola la crescita delle cellule tumorali della prostata. Inoltre, relugolix può anche ridurre la produzione di estradiolo ovarico bloccando i recettori GnRH nella ghiandola pituitaria. Questo ormone è noto per stimolare la crescita di fibromi uterini ed endometriosi.

relugolix è stato sviluppato da Takeda e Myovant Sciences (una società formata da Roivant e Takeda) ha ottenuto la licenza globale esclusiva nel giugno 2016 ad eccezione del Giappone e di altri paesi asiatici. In Giappone, relugolix è stato approvato a gennaio 2019 e commercializzato con il marchio Relumina per migliorare i seguenti sintomi causati dai fibromi uterini: menorrhagia, dolore addominale inferiore, lombalgia e anemia.

Attualmente, Myovant sta sviluppando compresse di relugolix orale (120 mg) una volta al giorno per trattare il cancro avanzato alla prostata. Il 18 dicembre 2020, Orgovyx (relugolix, compresse da 120 mg) è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti con cancro avanzato alla prostata.

Vale la pena ricordare che Orgovyx è il primo e unico antagonista orale del recettore GnRH approvato dalla FDA degli Stati Uniti per il trattamento del cancro avanzato alla prostata. Il farmaco è stato approvato attraverso il processo di revisione prioritaria. Nello studio HERO di fase 3, il trattamento con relugolix ha avuto un tasso di remissione del 96,7%, che era significativamente migliore dell'acetato di leuprolide (88,8%), riducendo al contempo il rischio di gravi eventi avversi cardiovascolari (MACE) del 54%.

Inoltre, Myovant sta anche sviluppando compresse composte relugolix orali (relugolix 40mg, estradiolo 1.0mg, norethindrone acetato 0.5mg) una volta al giorno per trattare i fibromi uterini femminili e l'endometriosi. Attualmente, le compresse composte di relugolix per il trattamento dei fibromi uterini femminili sono in fase di revisione da parte della FDA degli Stati Uniti. La data obiettivo dell'azione è il 1° giugno 2021. Le compresse composte relugolix per il trattamento del cancro endometriale dovrebbero presentare una nuova domanda di farmaco alla FDA degli Stati Uniti nella prima metà del 2021.