Dati più recenti di Pfizer PF-06939926: espressione stabile delle proteine, miglioramento duraturo della funzione muscolare

Pfizer ha recentemente pubblicato gli ultimi dati clinici dello studio clinico di fase Ib sulla terapia genica per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) durante l'incontro virtuale della riunione annuale dell'American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT). I dati preliminari di 9 ragazzi DMD ambulatoriali indicano che la terapia per infusione endovenosa PF-06939926 ha una buona sicurezza, incoraggiando l'efficacia e gestibili eventi di sicurezza.

In termini di endpoint multipli correlati all'efficacia misurati nel punto temporale di 12 mesi dopo l'infusione, il trattamento PF-06939926 ha mostrato miglioramenti duraturi e statisticamente significativi, tra cui livelli di espressione sostenuti di mini-distrofina, il punteggio Polaris Mobile Function Evaluation Scale (NSAA) ha migliorato, che è un metodo collaudato per misurare la funzione muscolare.

La DMD è una malattia legata all'X devastante e pericolosa per la vita causata da mutazioni del gene che codifica per la distrofina, che è necessaria per mantenere la stabilità e la funzione della membrana muscolare. Pazienti con DMD' la degenerazione muscolare si deteriora gradualmente con l'età e hanno bisogno di assistenza su sedia a rotelle durante l'adolescenza. Sfortunatamente, questi pazienti di solito muoiono di malattia a vent'anni. Si stima che ci siano circa 10, da 000 a 12, 000 pazienti con DMD negli Stati Uniti.

Il dott. Seng Cheng, direttore scientifico dell'unità di ricerca sulle malattie rare Pfizer, ha dichiarato:" Sulla base dei dati preliminari di efficacia incoraggianti e degli eventi di sicurezza controllabili osservati nello studio di fase Ib, riteniamo di poter apportare un potenziale ai ragazzi della DMD terapia. La DMD è una malattia devastante con significative esigenze mediche non soddisfatte. Stiamo avanzando il progetto di Fase III il più presto possibile. Dopo l'approvazione normativa, prevediamo di iniziare il trattamento dei pazienti con DMD nello studio di fase III nella seconda metà di 2020. Il nostro progetto ha il potenziale per diventare il primo studio di fase III della terapia genica DMD utilizzando un processo di produzione su scala commerciale. Se il progetto avrà successo, questa capacità produttiva dovrebbe aiutarci a portare rapidamente questo farmaco ai pazienti dopo l'approvazione normativa."

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una grave malattia genetica caratterizzata da progressiva degenerazione muscolare e debolezza. I sintomi di solito compaiono presto nei bambini di 3-5 anni. Questa malattia colpisce principalmente i ragazzi. La debolezza muscolare può iniziare già a 3 anni, interessando prima i muscoli di fianchi, bacino, cosce e spalle, e quindi i muscoli scheletrici di braccia, gambe e busto. Nell'adolescenza, i pazienti spesso perdono la capacità di camminare e il cuore e i muscoli respiratori sono colpiti, portando infine alla morte prematura. La DMD è la distrofia muscolare più comune al mondo, con DMD che si verifica in 1 in 3500-5000 nascite vive.

Il primo ragazzo DMD che riceveva il trattamento pf-06939926

Fonte immagine: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 è un capside ricombinante investigativo di tipo adeno-associato associato 9 (AAV 9) che trasporta una versione troncata o abbreviata di il gene della distrofina umana (mini distrofina) controllato da un promotore specifico del muscolo umano. Poiché AAV 9 capsid ha il potenziale per colpire il tessuto muscolare, è stato scelto come vettore.

In 2018, Pfizer ha lanciato uno studio di dosaggio multicentrico, in aperto, non randomizzato e intensivo di fase Ib su singola infusione endovenosa di PF-06939926. Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità di PF-06939926. Altri obiettivi includono l'espressione e la distribuzione delle proteine ​​della distrofia muscolare e la valutazione della forza, della qualità e della funzione dei muscoli.

I dati forniti a questo incontro virtuale ASGCT includevano i risultati di uno studio su 9 ragazzi ambulatoriali con DMD di età compresa tra 6 e 12 anni (età media: 8 anni). Di questi 9 pazienti, 3 ha ricevuto 1 E 14 genoma vettoriale / kg di peso corporeo (vg / kg) (considerato una dose bassa) come singola infusione endovenosa di PF-06939926 e l'altro 6 ha ricevuto 3 E 14 vg / kg (considerato dose elevata) Infusione endovenosa di una volta.

Risultati preliminari di sicurezza:

L'endpoint primario dello studio di fase Ib era valutare la sicurezza e la tollerabilità dei ragazzi ambulatoriali DMD entro 12 mesi dal trattamento con PF-06939926. Sulla base dei dati fino ad oggi, gli eventi avversi più comuni sospettati di essere correlati a PF-06939926 (AE, che si verificano in> 40% dei pazienti) includono vomito, nausea, riduzione dell'appetito e febbre. Non ci sono prove di proteine ​​anti-distrofia clinicamente rilevanti o funzionalità epatica anormale come definito dal regime glucocorticoide giornaliero.

Dei 9 pazienti, 3 eventi avversi gravi (SAE) sono stati segnalati nei primi 14 giorni dopo la somministrazione, che era 1 SAE superiore a Pfizer&# {{4 }}; s aggiornamento precedente. È importante sottolineare che ogni SAE è stato completamente risolto e tutti i pazienti hanno ottenuto buoni risultati durante l'ultima visita clinica. Il primo caso di grave insufficienza respiratoria acuta includeva vomito persistente che porta a disidratazione, che richiede antiemetici endovenosi e integrazione di liquidi. Il secondo caso di SAE comporta una lesione renale acuta con attivazione del complemento simile alla sindrome emolitica uremica atipica (aHUS), che richiede emodialisi e trattamento con eculizumab. Il caso più recente di SAE coinvolge trombocitopenia e attivazione di un complemento simile a HUS, che richiede trasfusione di piastrine e terapia con eculizumab. Sulla base delle osservazioni sulla sicurezza durante il processo di ricerca, Pfizer ha rivisto il protocollo di ricerca clinica e ha incluso un numero maggiore di sistemi di monitoraggio e gestione, che hanno contribuito a sollecitare l'intervento e la remissione nel terzo SAE.

Risultati degli endpoint secondari ed esplorativi

Gli endpoint secondari degli studi clinici includono la cromatografia liquida-spettrometria di massa (LCMS) per misurare la concentrazione di proteine ​​della distrofina e l'immunofluorescenza per misurare la distribuzione nelle fibre muscolari.

(1) Concentrazione della proteina distrofina

In sano o" normale" muscoli o muscoli senza patologie conosciute, la concentrazione di distrofina varia notevolmente tra campioni e individui e attualmente non esiste uno standard industriale per definire la quotazione GG; quotazione&normale; livelli. Storicamente, la concentrazione di proteina distrofina è stata misurata da Western Blot. Tuttavia, a causa dei limiti di questo metodo, Pfizer ha utilizzato la sua competenza interna nella quantificazione delle proteine ​​della spettrometria di massa dell'immunoaffinità per sviluppare un metodo di rilevamento proprietario per misurare la concentrazione di proteine ​​di distrofia muscolare con un ampio intervallo dinamico e bassa variabilità. Questo nuovo metodo di analisi LCMS è un metodo di analisi di cromatografia liquida-tandem immunoaffinità arricchita di anticorpi anti-peptidi arricchito con anticorpo anti-peptide (IA-LCMS / MS) che è stato verificato da Pfizer in specie precliniche e tessuti umani e discute con gli Stati Uniti Food and Drug Amministrazione (FDA).

Utilizzando l'analisi LCMS, sono state stabilite le normali concentrazioni di proteine ​​della distrofina per confrontare i pazienti' risultati dell'endpoint secondario. Queste quot GG; quot&normale; i livelli di riferimento si basano su biopsie muscolari scheletriche di campioni di 60 bambini' Nello studio di fase Ib, i nuovi risultati della biopsia a muscolo aperto dei bicipiti in 3 pazienti nella coorte a basse dosi hanno mostrato che la percentuale media di normale proteina di distrofia muscolare a 2 mesi era {{{{ 13}}}}. 0%. Nella coorte ad alte dosi, la percentuale media di normale proteina di distrofia muscolare a 12 mesi in 3 pazienti con dati a 12 mesi era 51. 6%. Ci sono state differenze significative tra i due gruppi prima e dopo il trattamento (p< 0.="" 005="" [n="9]" a="" 2="" mesi,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" a="" 12="" mesi).="" l'aumento="" dei="" livelli="" di="" distrofina="" osservato="" a="" 2="" mesi="" di="" solito="" è="" persistito="" a="" 12="" mesi="" e="" 5="" di="" 6="" ragazzi="" ha="" mostrato="" concentrazioni="" di="" proteine="" ​​di="" distrofia="" micromuscolare="" tra="" il="" 2="" mese="" e="" 12="" aumento="" dei="" punti="" temporali="" del="">

(2) Distribuzione delle proteine ​​muscolari della distrofia

Nuovi risultati da una biopsia muscolare aperta di due livelli di dose di bicipiti mediante una piattaforma digitale aggiornata e analisi mediante un nuovo algoritmo di imaging quantitativo che mostra l'immunofluorescenza delle proteine ​​della distrofina per esprimere le fibre muscolari della misurazione della distrofina. Tra i 3 pazienti nel gruppo a basso dosaggio, la percentuale media di fibre positive era {{{{{{{}}}}}}. 5% a {{4 }} mesi e 21. {{6}}% a 1 {{6}} mesi. Tra i 6 pazienti nel gruppo ad alto dosaggio, la percentuale media di fibre positive a {{4}} mesi era 48. 4%. Nel gruppo ad alte dosi, 3 pazienti con 1 {{6}} - i dati mensili presentavano una percentuale media di fibre positive a 1 {{6}} mesi di {{3 }} 0. 6%.

(3) Valutazione funzionale

In questo studio, la valutazione funzionale è considerata esplorativa, poiché il numero di pazienti previsti nello studio in aperto è piccolo e vi è il rischio di parzialità. Tuttavia, i risultati preliminari della Scala di valutazione della funzione del movimento Polaris (NSAA) sono stati ottenuti per 6 pazienti che sono stati seguiti per almeno 1 anni, di cui 3 pazienti hanno ricevuto una bassa dose di PF- 06939926 e 3 pazienti hanno ricevuto una dose elevata di PF-06939926. Sebbene il punteggio NSAA della storia naturale al basale sia variabile, il punteggio dei pazienti con DMD di età superiore a 6 anni è generalmente stabile o in calo e il tasso di progressione è correlato all'età e alla funzione al basale. Il British Natural History Database (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​riporta questo modello. Rispetto ai punteggi del gruppo di controllo esterno indipendente, i pazienti nello studio di fase Ibizer Pfizer hanno avuto un significativo miglioramento funzionale del punteggio NSAA dal livello basale dopo un anno; il gruppo di controllo esterno indipendente proveniva da recenti studi clinici precedenti che avevano coinvolto ragazzi con DMD erano appositamente abbinati in base a età, peso e funzione (dati specifici: il punteggio totale medio NSAA nel gruppo placebo esterno è diminuito di 4 punti [N= 61], mentre il punteggio totale dei pazienti in stadio Ib è migliorato di 3. 5 punti [N= 6], p=0. 003).

Una seconda analisi esplorativa utilizzando la risonanza magnetica ha mostrato che il contenuto di grasso nella coscia dei ragazzi che hanno ricevuto un trattamento ad alte dosi 12 mesi dopo il trattamento è diminuito. I ragazzi con DMD di solito mostrano una graduale perdita di contrattilità o massa muscolare magra e vengono sostituiti con tessuto adiposo e fibroso. In questo studio, i ragazzi del gruppo di trattamento ad alte dosi hanno ridotto i livelli di grasso rispetto al gruppo placebo esterno, suggerendo che la terapia genica può migliorare la salute delle fibre muscolari e la qualità di questi ragazzi. Non vi è stata alcuna riduzione del contenuto di grassi nel gruppo a basso dosaggio.

Il dott. Seng Cheng, direttore scientifico dell'unità di ricerca sulle malattie rare di Pfizer, ha dichiarato: “Insieme, crediamo che questi dati supportino l'opinione secondo cui il trattamento con 3 E 14 vg / kg a PF-06939926 può comportare l'espressione di livelli potenzialmente terapeutici di minuscole proteine ​​della distrofia muscolare, che possono tradursi in un miglioramento misurabile della funzione muscolare e della salute dei pazienti con DMD. Vorremmo anche ringraziare tutti i pazienti, le loro famiglie, i ricercatori, gli investigatori, gli altri clinici e le organizzazioni di patrocinio per il loro aiuto nel promuovere la distrofia muscolare di Duchenne Entusiasmo, competenza e input nella ricerca clinica e nella professione infermieristica nella comunità.