Terlipressin è stato rifiutato dalla FDA degli Stati Uniti ed è stato elencato in molti paesi!

Mallinckrodt è un'azienda farmaceutica di specialità globale con sede nel Regno Unito. Recentemente, l'azienda ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha rilasciato una nuova applicazione completa di droga (NDA) per la terlipressina (terlipressina) per il trattamento di pazienti adulti con sindrome epatorenale di tipo 1 (HRS-1) Lettera di risposta (CRL). Nel CRL, la FDA ha dichiarato che sulla base dei dati disponibili, l'agenzia non può approvare l'attuale NDA di terlipressina e ha bisogno di maggiori informazioni per sostenere la previsione positiva rischio-beneficio della terlipressina nel trattamento dei pazienti HRS-1.

Vale la pena ricordare che nel luglio di quest'anno, il COMITATO consultivo per la salute cardiovascolare e renale (CRDAC) ha votato con 8 voti a favore e 7 voti contrari, raccomandando l'approvazione della terlipressina. Tuttavia, le raccomandazioni della commissione non sono vincolanti per la FDA.

Negli Stati Uniti, HRS-1 colpisce 30.000 A 40.000 pazienti ogni anno, e attualmente non c'è nessuna terapia farmacologica approvata per HRS-1. Se approvato, terlipressina diventerà il primo farmaco negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti con HRS-1. In precedenza, la FDA ha concesso terlipressin Fast Track Status (FTD) e Orphan Drug Status (ODD).

Struttura chimica Terlipressina (fonte immagine: medchemexpress.cn)

La sindrome epatorenale (HRS) è una complicazione grave che si verifica in pazienti con grave malattia epatica come cirrosi con asciti, insufficienza epatica acuta ed epatite alcolica, con compromissione della funzione renale come manifestazione principale. La sindrome epatorenale di tipo 1 (HRS-1) è una sindrome acuta, pericolosa per la vita, che causa un'insufficienza renale acuta progressiva in pazienti con cirrosi epatica. Senza trattamento, il tempo medio di sopravvivenza della malattia è di circa 2 settimane, il tasso di mortalità supera l'80% entro 3 mesi. Uno studio pubblicato di recente ha mostrato che i dati sulle dimissioni provenienti dagli Stati Uniti hanno mostrato che il tasso di mortalità ospedaliera era del 34,2% (n.1133) e un altro 14,4% (n.475) di pazienti sono stati inviati a case di ospizio.

Terlipressina è un potente vasopressina analogico che agisce selettivamente sui recettori V1 sulle cellule muscolari lisce delle arteriole. Negli Stati Uniti e in Canada, il farmaco è in fase di studio per il trattamento di HRS-1. Al di fuori degli Stati Uniti e del Canada, terlipressin è stato approvato per l'uso in molti paesi. Per decenni, il farmaco è stato lo standard di cura per i pazienti HRS-1. Nei paesi in cui la terlipressin è già sul mercato, la terlipressina combinata con l'albumina è attualmente il regime di cura standard raccomandato per HRS-1.

Steven Romano, MD, Executive Vice President e Chief Scientific Officer di Mallinckrodt ha dichiarato: "Anche se siamo delusi dalla lettera di risposta completa della FDA statunitense alla terlipressina, siamo ancora fiduciosi nella forza dei nostri dati di studio di fase 3 CONFIRM, che è raro Il più grande studio clinico nella malattia. HRS-1 è una malattia complessa che colpisce un gruppo di pazienti gravemente malati. Attualmente non esiste un trattamento approvato negli Stati Uniti. Siamo sorpresi e in disaccordo con la decisione della FDA degli Stati Uniti. , E continuare ad essere impegnati a cercare tutte le opzioni disponibili, continuare a lavorare con la FDA per cercare l'approvazione della terlipressina per aiutare a risolvere questa sindrome intrattabile e pericolosa per la vita."

La nuova applicazione NDA (New Drug Application) di Terlipressin si basa in parte sui risultati dello studio di fase III CONFIRM (NCT02770716). Questo è il più grande studio prospettico mai condotto su pazienti HR-1 (n.300), ed è anche il risultato di 17 anni di sviluppo continuo di terlipressina per il marketing negli Stati Uniti e in Canada. I risultati preliminari dello studio sono stati annunciati al 2019 American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Annual Meeting. Rispetto al gruppo di trattamento dell'albumina placebo, il gruppo di trattamento della terlipressina ha avuto un'inversione significativa del deterioramento della funzione renale, del sollievo di lunga durata e della terapia sostitutiva renale precoce (RRT). ) Riduzione della domanda.

La versione di prova CONFIRM ha applicato criteri rigorosi per definire HRS-1. I risultati hanno mostrato che, rispetto al gruppo di trattamento dell'albumina placebo, una percentuale statisticamente significativamente più elevata di pazienti nel gruppo di trattamento della terlipressina e dell'albumina ha raggiunto l'inversione HRS confermata (VHRSR) Il punto finale primario (29,1% contro 15,8%, p-0,012). Il VHRSR è definito come: 2 valori consecutivi di creatinina del siero [SCr] : 1,5 mg/dL, almeno 2 ore prima del 14o giorno o prima dello scarico, dopo il secondo SCr a 1,5 mg/dL, il soggetto non sopravvive almeno 10 giorni nel caso di terapia sostitutiva renale [RRT].

Inoltre, la terlipressina ha anche mostrato vantaggi nei quattro endpoint secondari pre-specificati dello studio, tra cui: (1) inversione HRS, definita come SCr - 1,5 mg/dL prima del 14o giorno o prima della dimissione (rapporto paziente: 36,2% vs.<0.001). (2)="" persistent/maintained="" hrs="" reversal="" is="" defined="" as="" maintaining="" hrs="" reversal="" within="" 30="" days="" without="" rrt/dialysis="" (patient="" ratio:="" 31.7%="" vs="" 15.8%,=""><0.003). (3)="" hrs="" reversal="" in="" the="" systemic="" inflammatory="" response="" syndrome="" (sirs)="" subgroup="" (proportion="" of="" patients:="" 33.3%="" vs="" 6.3%,=""><0.001). (4)="" before="" the="" 30th="" day,="" confirm="" hrs="" reversal="" without="" hrs="" recurrence="" (proportion="" of="" patients:="" 24.1%="" vs="" 15.8%,="" p="">

In termini di sicurezza, gli eventi avversi (AE) dei due gruppi erano simili. Il 65% del gruppo di trattamento della terlipressina ha avuto gravi eventi avversi e il 60,6% (n.60) del gruppo placebo. Gli eventi avversi gravi più comuni includevano insufficienza respiratoria (10% vs 3%) e dolore addominale (5% vs 1%).