L'immunomodulatore di nuova generazione IMU-838: inibisce rapidamente le lesioni MRI, con notevole effetto curativo e alta sicurezza!

Immunic Therapeutics è una società biofarmaceutica in fase clinica focalizzata sullo sviluppo di terapie orali di prim'ordine per il trattamento dell'infiammazione cronica e delle malattie autoimmuni. Recentemente, la società ha annunciato alla 8a conferenza congiunta ACTRIMS-ECTRIMS MSVirtual2020 il set completo di dati clinici non in cieco della sua risorsa principale IMU-838 per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS), studio di fase II EMPhASIS.

I risultati positivi di primo livello annunciati nell'agosto di quest'anno hanno mostrato che lo studio ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari chiave, confermando che l'IMU-838 ha un'efficacia significativa nel trattamento della RRMS e ha una buona sicurezza e tollerabilità. I dati pubblicati in questa riunione hanno ampliato e confermato ulteriormente i risultati di punta positivi precedentemente annunciati. L'analisi dei sottogruppi non in cieco ha mostrato che l'effetto della soppressione della lesione MRI in diverse popolazioni era coerente; il decorso temporale della soppressione della lesione MRI ha mostrato che la riduzione delle lesioni si era verificata nella prima scansione dopo il basale alla 6a settimana, il che ha verificato che l'IMU-838 può raggiungere rapidamente un livello stabile di farmaci terapeutici. Inoltre, è stata osservata una significativa riduzione dei livelli sierici delle catene leggere dei neurofilamenti (sNfL, un biomarcatore del danno assonale) nei due gruppi di trattamento di IMU-838, ma non nel gruppo placebo. Questi risultati supportano che IMU-838 ha il potenziale per fornire un nuovo piano di trattamento orale di prima linea conveniente, sempre e comunque, per i pazienti con SMRR.

Il dottor Robert J. Fox, neurologo del Mellon Center for Multiple Sclerosis, il reporter dei risultati e il vicepresidente della ricerca del Cleveland Clinic Neurological Institute, ha dichiarato:" I risultati dello studio di fase II dell'IMU-838 nei pazienti con SMRR sono impressionanti. Incoraggiante, perché i dati mostrano che lo studio ha raggiunto gli endpoint primari e secondari critici, che sono di alta significatività statistica. È importante sottolineare che l'IMU-838 sembra essere sicuro e ben tollerato e ha una forte capacità di inibire le lesioni MRI attive. Rispetto ad altri farmaci di prima linea e orali nel campo RRMS, è più vantaggioso."

IMU-838 è un immunomodulatore selettivo orale di nuova generazione che inibisce il metabolismo intracellulare delle cellule immunitarie attivate bloccando la diidroorotato deidrogenasi (DHODH). L'IMU-838 agisce sui linfociti T attivati ​​e sui linfociti B, lasciando le altre cellule immunitarie sostanzialmente inalterate e mantenendo il funzionamento del sistema immunitario, come combattere le infezioni. In studi precedenti, IMU-838 non ha aumentato il tasso di infezione rispetto al placebo. Inoltre, gli inibitori della DHODH, come l'IMU-838, sono noti per avere un effetto antivirale basato sull'ospite, che non ha nulla a che fare con proteine ​​virali specifiche e le loro strutture. Pertanto, l'inibizione del DHODH può essere ampiamente applicata a una varietà di virus. Nel 2017, due studi clinici di fase I di IMU-828 hanno avuto successo.

Oltre a sviluppare IMU-838 per il trattamento dei pazienti con SMRR, Immuno sta anche conducendo una serie di studi clinici di fase II per valutare l'IMU-838 per il trattamento della nuova polmonite da coronavirus (COVID-19) e della colangite sclerosante primaria (PSC), Colite ulcerosa (UC), i dati dovrebbero essere rilasciati nei prossimi mesi.

Formula strutturale IMU-838 e inibizione DHODH

EMPhASIS è uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, a gruppi paralleli, che mira a valutare l'efficacia e la sicurezza di IMU-838 nel trattamento di pazienti con SMRR. Tra i 210 pazienti arruolati in 36 centri in quattro paesi europei, 209 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di IMU-838 o placebo (n=69 nel gruppo placebo; n=71 nel gruppo 30 mg IMU-838; n=71 in 45 mg IMU - Nel gruppo 838, n=69, somministrazione orale una volta al giorno), 197 pazienti hanno completato il trattamento in cieco per 24 settimane. In base all'evidenza clinica di recidiva e ad altri standard di risonanza magnetica per immagini (MRI), tutti i pazienti arruolati devono mostrare l'attività della malattia. Gli endpoint primari e secondari chiave erano: il numero cumulativo di lesioni da risonanza magnetica (MRI) di attività indipendente (CUA) nel gruppo IMU-838 45 mg e nel gruppo 30 mg entro 24 settimane di trattamento in cieco. Gli esami MRI sono stati eseguiti al basale ea 6, 12, 18 e 24 settimane e un lettore MRI indipendente in cieco ha eseguito una valutazione intensiva. Questo studio include un periodo di trattamento esteso opzionale fino a 9,5 anni per valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine dell'IMU-838.

Come accennato in precedenza, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: entro 24 settimane dal trattamento, rispetto al gruppo placebo, i pazienti nel gruppo con dose di 45 mg combinati con la risonanza magnetica attiva indipendente (CUA-MRI) hanno ridotto significativamente il numero cumulativo di lesioni di 62% (p=0,0002). Lo studio ha anche raggiunto l'endpoint secondario chiave: rispetto al gruppo placebo, il numero cumulativo di lesioni CUA-MRI nel gruppo con dose da 30 mg è stato significativamente ridotto del 70% (p< 0,0001).="" per="" tutti="" gli="" altri="" endpoint="" secondari,="" inclusi="" gli="" endpoint="" secondari="" basati="" su="" altri="" parametri="" mri="" ed="" endpoint="" clinici="" (come="" eventi="" di="" recidiva),="" rispetto="" al="" gruppo="" placebo,="" il="" gruppo="" di="" trattamento="" imu-838="" a="" due="" dosi="" ha="" mostrato="" segnali="" significativi="" e="" benefici="">

L'analisi dei sottogruppi del set di dati completo non in cieco ha mostrato che l'effetto di soppressione della lesione MRI di diverse popolazioni era coerente, incluso l'effetto del trattamento indipendente dal trattamento pre-studio (mai ricevuto trattamento [trattamento iniziale] o trattamento ricevuto [经 治]), pre-studio Numero di ricorrenze o paese di ingresso. Inoltre, il decorso temporale della soppressione della lesione mediante risonanza magnetica ha mostrato che al primo punto temporale di valutazione dello studio (settimana 6), c'era stata una riduzione delle lesioni, che era coerente con il rapido raggiungimento di livelli di farmaco terapeutico stabili nell'IMU-838 .

Altri endpoint secondari diversi dall'effetto della risonanza magnetica, come i cambiamenti nell'attività di recidiva o la scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) (una misura dello stato neurologico del paziente) hanno mostrato che rispetto al placebo, il gruppo di trattamento IMU-838 era al momento di prima ricaduta Ha un vantaggio in termini di tasso di recidiva annualizzato, sebbene la durata di questo studio sia troppo breve per fornire una valutazione formale. Ciò suggerisce che in studi futuri con tempi di follow-up più lunghi, l'attività MRI del gruppo di trattamento IMU-838 può essere trasformata nell'attività degli endpoint correlati alla recidiva clinica, che è supportata anche dalla meta-analisi di terze parti di altri Prove RRMS.

Rispetto al valore basale, alla settimana 24, i neurofilamenti sierici dei due gruppi di trattamento di IMU-838 sono diminuiti significativamente (-17,0% nel gruppo 30 mg e -20,5% nel gruppo 45 mg), mentre i pazienti nel gruppo placebo aveva livelli sierici allo stesso tempo Il filamento nervoso è aumentato leggermente del 6,5%. La riduzione della catena leggera dei neurofilamenti sierici (sNfL, un biomarcatore del danno assonale) ha dimostrato di essere correlata alla neurodegenerazione e ai processi neuroinfiammatori. Negli ultimi anni è diventato il siero più importante per la SM Uno dei biomarcatori.

Coerentemente con i risultati top-line pubblicati in precedenza, il set completo di dati non in cieco ha anche confermato che l'IMU-838 è generalmente ben tollerato e la sua sicurezza è simile al placebo. Gli eventi avversi più comuni (TEAE) durante il trattamento sono stati mal di testa e nasofaringite, che si sono verificati in più del 5% dei pazienti trattati con IMU-838 e placebo. Gli eventi avversi (EA) sono stati generalmente lievi e si è verificato un solo evento avverso di intensità grave (gruppo placebo). In questo studio, solo 3 pazienti hanno avuto eventi avversi gravi, uno nel gruppo placebo (cancro cervicale) e 2 nel gruppo di trattamento IMU-838 (fratture esposte, calcoli ureterali / idronefrosi). Non c'erano segni di epatotossicità nel rapporto AE, che è stato confermato da un'analisi dettagliata, che ha mostrato che non c'era alcun effetto generale sugli enzimi epatici e sulla bilirubina. IMU-838 non ha alcun effetto significativo sugli indicatori ematologici, nessuna neutropenia, leucopenia o linfopenia. In questo studio, ciascuna dose di IMU-838 non ha mostrato un effetto generale sui livelli sierici di acido urico o un aumento dell'incidenza di ematuria. Durante il periodo di trattamento in cieco di 24 settimane, il tasso di sospensione del gruppo di trattamento IMU-838 è stato solo del 4,3%, mentre il gruppo placebo è stato del 7,2%.

Andreas Muehler, direttore medico di Immunic, ha sottolineato:" I dati di ricerca completi aumentano notevolmente la nostra fiducia nel potenziale dell'IMU-838 come nuova opzione di trattamento orale per RRMS. In particolare, i risultati della ricerca mostrano che le due dosi di IMU-838 Misurazioni correlate all'efficacia e biomarcatori sono ugualmente efficaci e queste due dosi non presentano problemi di sicurezza, il che sarà un importante fattore distintivo. Dall'analisi della dose completa di questo studio, riteniamo che 30 mg / giorno sia la dose più adatta e possa essere utilizzata per il trattamento prolungato dei pazienti ancora in sperimentazione."