Fintepla (fenfluramina) nel trattamento della sindrome di Dravet Fase 3 Fase III clinica: ridurre significativamente le convulsioni!

Zogenix è una società farmaceutica dedicata allo sviluppo di farmaci per il trattamento delle malattie rare. Recentemente, la società ha annunciato i risultati positivi del terzo studio di fase 3 (Studio 3) sulla soluzione orale di Fintepla (fenfluramina) per il trattamento dell'epilessia correlata alla sindrome di Dravet. Questo studio ha confermato che Fintepla ha avuto un effetto sostanziale sulla riduzione delle crisi epilettiche nei pazienti con crisi infantili gravi, rare e debilitanti nei primi studi di fase 3 (Studi 1 e 2). Ha anche ampliato i paesi valutati da Fintepla per includere il Giappone. Lo studio 3 sarà lo studio chiave che la società prevede di presentare una nuova domanda di farmaco (J-NDA) in Giappone nel 2021.

Nel giugno di quest'anno, la FDA statunitense ha approvato Fintepla soluzione orale CIV per pazienti di età ≥ 2 anni per il trattamento dell'epilessia associata alla sindrome di Dravet. Il farmaco è stato approvato attraverso il processo di revisione prioritaria della FDA GG. Attualmente, Fintepla è anche in fase di revisione da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA). A marzo 2019, Zogenix e Nippon Shinyaku hanno raggiunto un accordo di distribuzione esclusiva per la commercializzazione di Fintepla in Giappone. Zogenix fornirà prodotti a Nippon New Drug Co., Ltd. e sarà responsabile del completamento dei progetti di sviluppo clinico globale di Fintepla GG, incluso il supporto del piano di Zogenix&di presentare nuove domande di farmaci per la sindrome di Dravet e Lennox- Sindrome di Gastaut in Giappone.

La sindrome di Dravet è una rara epilessia infantile caratterizzata da convulsioni resistenti ai farmaci frequenti e gravi, ricoveri correlati ed emergenze mediche, gravi disturbi dello sviluppo e del movimento e morte improvvisa inaspettata (SUDEP). Il rischio aumenta.

Fintepla è una formulazione liquida di fenfluramina a basso dosaggio, che può ridurre la frequenza delle convulsioni modulando l'attività del recettore della serotonina e del recettore sigma-1 (vedi riferimento: La fenfluramina riduce le convulsioni mediate dal recettore NMDA attraverso la sua attività mista a serotonina 5HT2A e tipo 1 recettori sigma, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). I dati di due studi clinici di fase III controllati con placebo (Studi 1 e 2) hanno mostrato che nei pazienti le cui crisi non erano adeguatamente controllate da altri farmaci, Fintepla ha ridotto significativamente la frequenza delle crisi rispetto al placebo.

Oltre alla sindrome di Dravet, Zogenix sta anche sviluppando Fintepla per il trattamento delle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut (LGS). La sindrome di Dravet e la LGS sono due epilessie infantili rare e spesso catastrofiche. Hanno le caratteristiche di esordio precoce, vari tipi di crisi epilettiche, elevata frequenza di crisi, grave compromissione dell'intelligenza e difficoltà nel trattamento. Negli Stati Uniti, Fintepla ha ottenuto la Breakthrough Drug Designation (BTD) per il trattamento della sindrome di Dravet e la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento della sindrome di Dravet e LGS.

Fenfluramina-struttura molecolare (fonte immagine: Wikipedia.org)

Lo studio 3 è uno studio di fase 3 multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Sono stati arruolati un totale di 143 bambini e giovani con sindrome di Dravet. Questi pazienti avevano crisi epilettiche che non erano in grado di utilizzare i farmaci antiepilettici esistenti. Pieno controllo. L'età mediana dei pazienti era di 9 anni (range: 2-18 anni) e la frequenza media di base delle crisi in ciascun gruppo di studio era di circa 63 crisi al mese.

Dopo un periodo di osservazione basale di 6 settimane, i pazienti sono stati suddivisi in modo casuale in tre gruppi di trattamento: Fintepla 0,7 mg / kg / giorno (dose massima giornaliera 26 mg; n=49), 0,2 mg / kg / giorno (n=46), Placebo ( n=48). Nello studio, Fintepla o placebo sono stati aggiunti all'attuale regime di farmaci antiepilettici di ciascun paziente GG. Il paziente è stato titolato alla dose target di Fintepla entro 2 settimane e quindi trattato alla dose fissa per 12 settimane.

I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto il suo obiettivo principale: rispetto al gruppo placebo, i pazienti nel gruppo Fintepla 0,7 mg / kg / giorno hanno avuto una riduzione media mensile delle crisi del 64,8% (p< 0,0001).="" la="" riduzione="" percentuale="" mediana="" della="" frequenza="" mensile="" delle="" crisi="" nel="" gruppo="" fintepla="" 0,7="" mg="" kg="" die="" è="" stata="" del="" 73,7%="" e="" quella="" del="" gruppo="" placebo="" è="" stata="" del="">

Un obiettivo secondario chiave dello studio è eseguire la stessa analisi comparativa di Fintepla a basso dosaggio (0,2 mg / kg / die) con placebo. I dati hanno mostrato che rispetto al gruppo placebo, i pazienti nel gruppo Fintepla 0,2 mg / kg / giorno hanno avuto una riduzione media mensile delle crisi del 49,9% (p< 0,0001).="" nel="" complesso,="" questi="" dati="" top-line="" sono="" altamente="" coerenti="" con="" i="" risultati="" dello="" studio="" 1,="" indicando="" che="" fintepla="" ha="" una="" relazione="" dose-risposta="" nel="" trattamento="" dell'epilessia="" convulsiva="" nella="" sindrome="" di="">

Gli altri obiettivi secondari chiave dello studio sono confrontare Fintepla 0,7 mg / kg / giorno e 0,2 mg / kg / giorno con placebo nelle seguenti aree: (1) la proporzione di pazienti con riduzione mensile delle crisi ≥50%; (2) La mediana dell'intervallo libero da crisi più lungo. Questi risultati sono mostrati nella tabella seguente, che include anche la percentuale di pazienti con riduzione delle crisi ≥75%, che è un indicatore secondario di efficacia.

Nello studio, Fintepla è stato generalmente ben tollerato, con eventi avversi coerenti con quelli osservati nello Studio 1 e nello Studio 2 e in linea con la sicurezza nota di Fintepla. Rispetto al gruppo placebo, l'incidenza di eventi avversi (TEAE) durante il trattamento nel gruppo di trattamento Fintepla è stata maggiore: 91,7% (n=44) pazienti nel gruppo 0,7 mg / kg / giorno, 0,2 mg / kg / giorno 91,3% (n=42) dei pazienti nel gruppo aveva almeno un TEAE, rispetto all'83,3% dei pazienti nel gruppo placebo (n=40). L'incidenza di eventi avversi gravi è stata simile nei tre gruppi, con il 6,3% (n=3) pazienti nel gruppo 0,7 mg / kg / giorno e il 6,5% (n=3) pazienti nel gruppo 0,2 mg / kg / giorno almeno un TEAE grave, il 4,2% dei pazienti nel gruppo placebo (n=2), incluso un paziente placebo deceduto per SUDEP (morte epilettica improvvisa). Durante lo studio, il monitoraggio prospettico della sicurezza cardiaca ha mostrato che nessun paziente nello studio aveva cardiopatia valvolare o ipertensione polmonare.