La prima cefalosporina di ferro al mondo Fetroja ha ricevuto la revisione prioritaria dalla FDA statunitense per il trattamento della polmonite nosocomiale (NP)!

La società farmaceutica giapponese Shionogi ha recentemente annunciato che la US Food and Drug Administration (FDA) ha accettato il nuovo farmaco antibatterico Fetroja (cefiderocol)' la nuova domanda supplementare di farmaco (sNDA) e concesso una revisione prioritaria, e ha designato una legge di addebito per gli utenti di farmaci soggetti a prescrizione medica (PDUFA) La data prevista è settembre 27, 2020. La sNDA chiede l'approvazione di una nuova indicazione per Fetroja per il trattamento di pazienti adulti con polmonite batterica acquisita in ospedale (HABP) e polmonite batterica associata al ventilatore (VABP). HABP e VABP sono talvolta indicati come polmonite nosocomiale (NP).

Fetroja è il primo antibiotico con funzione di portatore di ferro ad ottenere l'approvazione normativa, che può superare i molteplici meccanismi di resistenza dei batteri Gram-negativi agli antibiotici. Negli Stati Uniti, Fetroja è stato approvato a novembre 2019 per il trattamento di pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni con opzioni di trattamento limitate o assenti per il trattamento di infezioni complesse del tratto urinario causate dal seguente Gram sensibile microrganismi negativi (cUTI, compresa la pielonefrite): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex. Nell'Unione europea, Fetcroja (cefiderocol) è stato approvato nell'aprile di quest'anno per il trattamento delle infezioni causate da batteri aerobici gram-negativi in ​​pazienti adulti (18 e oltre) con opzioni di trattamento limitate.

Cefiderocol è la prima cefalosporina portatrice di ferro del mondo&# 39 che utilizza il proprio sistema di assorbimento del ferro da parte dei batteri' per entrare nelle cellule batteriche in un modo simile a" ;. Cefiderocol ha un'ampia attività antibatterica in vitro contro un ampio spettro di agenti patogeni Gram-negativi aerobici.

I dati dello studio di sorveglianza multinazionale di cefiderocol&# 39 mostrano che il cefiderocolo è in vitro contro un ampio spettro di agenti patogeni Gram-negativi aerobici (inclusi tutti e tre i patogeni prioritari chiave elencati dall'Organizzazione mondiale della sanità: Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenem , Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae refrattari resistenti ai carbapenemi) e Stenotrophomonas maltophilia hanno una vasta gamma di potenti effetti inibitori. Inoltre, il cefiderocolo è anche in grado di produrre una varietà di enzimi resistenti ai farmaci (come la β-lattamasi [ESBL] a spettro esteso, la β lattamasi [AmpC], la carbapenemasi serina e la carbapenemasi metallica). Questi batteri hanno una forte attività antibatterica in vitro.

L'SNDA si basa sui risultati dello studio APEKS-NP di fase III. Questo è uno studio internazionale multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, di non inferiorità progettato per valutare il trattamento con cefiderocolo causato da agenti patogeni Gram-positivi tra cui polmonite batterica acquisita in ospedale (HABP) e polmonite batterica associata al ventilatore (VABP)), l'efficacia e sicurezza della polmonite associata all'ospedale (NP) inclusa la polmonite batterica associata all'assistenza sanitaria (HCABP). Nello studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 e hanno ricevuto cefiderocolo (ogni 8 ore, 2 g per via endovenosa entro 3 ore ogni volta ) o meropenem ad alte dosi (ogni 8 ore, ogni 3 ore ogni volta) Infusione endovenosa 2 g), ricoverato in ospedale per 7-14 giorni. Inoltre, a due gruppi di trattamento è stato somministrato linezolid per altri 5 giorni per fornire copertura per Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e batteri Gram-negativi. La sicurezza è stata esaminata 2 8 giorni dopo la fine del trattamento, a meno che non vi fossero eventi avversi gravi persistenti.

I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di non inferiorità: nella popolazione intent-to-treat (mITT) modificata, il 14 giorno dopo l'inizio del trattamento farmacologico dello studio, la mortalità per tutte le cause la percentuale nel gruppo di trattamento con cefiderocolo e nel gruppo di trattamento con meropenem ad alto dosaggio (ACM) ha una non inferiorità (ACM: {{{{2 {{3 8}}}}}}. {{{{1 { {19}}}}}}% [18 / 1 {{{{1 6}}}}} {{3 4}}] vs 11. { {1 {{21}}}}% [17 / 1 {{{{1 6}}}} {{1 {{21}}}} ]; differenza: 0. {{1 6}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}}% CI: {{1 {{21 }}}}. {{1 {{21}}}}, {{1 6}}. {{21}}). Inoltre, il cefiderocolo ha anche raggiunto diversi endpoint secondari chiave rispetto al meropenem ad alte dosi, inclusi i risultati clinici ({{1 {{21}}}} {{{{1 6}}}}. {{1 6}}% vs {{1 {{21}}}} {{1 {{21}}}}. {{2 {{3 {{59 }}}}}}%) al momento di una visita di cura (test-of-cure, TOC, definito come {{2 {{3 8}}}} giorni dopo il completamento del trattamento). ; Differenza: - {{21}}. 0, {{1 {{2 {{3 8}}}}}}% CI: -1 {{{21}}. {{3 4}}, {{1 6}}. {{3 4}}) e tasso di eradicazione microbica ({{{{1 6}} }} {{2 {{3 8}}}}. {{1 {{21}}}}%% {{{{1 6}}}} {{ 1 6}}%; Differenza: -1. {{{{1 6}}}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}} % CI: -13. {{3 4}}, {{4 {{5 2}}}}. {{2 {{3 8}}}}), {{21}} {{1 6}} - mortalità per tutte le cause al giorno ({{21}} 1,0% vs {{21}} 0. {{ {3 4}}%; differenza: 0. {{3 4}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}}% CI: - {{1 6}}. {{2 {{3 8}}}}, {{5 8}}. {{1 6}}).

Inoltre, i risultati dello studio hanno anche mostrato che il tasso di guarigione clinica dei principali agenti patogeni target nel gruppo modificato intenzione-da-trattare (mITT) era simile tra il gruppo di trattamento con cefiderocolo e il gruppo di trattamento con meropenem ad alte dosi: Klebsiella pneumoniae ({{{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3 }} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}}}}. {{{{{4 5}}}}%% {{{{ {60}}}} / 48] vs {{{{4 5}}}} 5. {{{{{{{{{{{{{{4 {{60 }}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} { {60}}}}}}% [{{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{4 5}} {{49 }}}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{{ {60}} 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}} / {{{{{ {{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 {{60 }}}}}}}} 0}}]; differenza: - {{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}} } {{{{5 3}} {{4 5}}}}}}. {{{{{{{{{{4 5}} {{49} }}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}} }}}, {{{{ {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}} 5% CI: - {{{{{{{{{4 5}} 2 }} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} 0. {{{{{{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}} 5}}, {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{ {5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{ 5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}. {{{{{{ {{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5} }}}}}), Escherichia coli ({{{{4 5}}}} {{{{{{{{{{{4 5}} 2}} { {5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{{{60} } 3}}}}}}}}% [{{{{{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}}} {{{ {5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{ {{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} / {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{ {{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 { {60}}}}}}}} 5}}}}] vs 5 {{{{{{{{{{{{{4 5}} {{49} }} } {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}}. { {{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 { {60}}}}}}}}% [{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{ {5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{ 5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5 }} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} / { {{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} {{49} }}} {{5 3}}}}}}}}]; differenza:. {{{{{{4 5}} 2}} 6}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}}, {{{{{{{{{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}} 5}}}} 5% CI: - {{{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} 5. {{{{{{{{{{4 { {60}}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}} } 5}}, {{{{{{{{{{{{5}} 2}} {{{5 3}}}} {{{{ 5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} {{{{{{{{{{4 5 }} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{ {{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3} }}}}}}}}}. {{{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}}), Pseudomonas aeruginosa ({{{{4 5} }}} {{{{4 5}}}}. {{{{5 3}} {{4 5}}}}% [{{{{{{{ {{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5} }}}}} {{{{4 5}}}} / {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{4 5}}] vs {{{{{{{60 60} } 3}} {{4 5}}}} 0. {{{{{{{{{{4 5}} {{49 }}}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}% [{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{ 4 5}}}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}} / {{{{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{4 5}}]; differenza:. {{{{{{4 5}} 2}} 6}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}, {{{{{{{{{{{{{ 4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}} }}} 5}}}} 5% CI: - {{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{ 60}} 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} 0. {{ 4 5}}, {{{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 4 5}} {{49} }}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 { {60}}}} 2}} {{5 3}}}}}}}}. 0), Bowman immobile Bacillus (5 {{{{{{{{ 4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}} }}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{{ {60}} 3}}}}}}}}% [{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} { {{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} / {{{{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{{ {{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 { {60}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} {{49 }}}} {{5 3}}}}}}}}}}] vs 5 {{{{{{{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}} 5}}. {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}}%% {{{{{{{{{{4 {{ 60}}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{4 5}} / {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} {{ 49}}}} {{5 3}}}}}}}} {{4 5}}]; differenza: - {{{{4 5}}}}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{4 {{ 60}}}} 2}} {{5 3}}}}}}}}, {{{{{{{{{{{{{4 5}} { {49}}}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5} }}} 5% CI: - {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} {{4 5}}. {{ 60}}, {{{{{{{{{5}} 2}} {{{{{{{4 5}} 2}} {{ 5 3}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5} } 2}} {{5 3}}}}}}}}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}).

Nello studio, non sono stati osservati altri segnali di sicurezza. L'incidenza di eventi avversi (TEAE) è stata simile tra il gruppo di trattamento con cefiderocol e il gruppo di trattamento con meropenem ad alte dosi: TEAE ({{1}}. {{{{{{{}} 0}}}} % vs {{{{1 0}}}} 6,0%), eventi avversi gravi durante il trattamento (SAE: {{5}}. 5% vs 30 .0%), SAE correlato ai farmaci ({{1 0}}. 0% vs {{1 2}}. {{{{{}}} 3}}% ), interruzione a causa di TEAE ({{{{1 0}}}}. 1% vs 9. {{1 3}}% ), TEAE che porta alla morte ({{1 0}} 6. 4% vs {{1 0}} {{{{{}}} 3}} . {{1 3}}%).

formula strutturale molecolare di cefiderocol (Fonte: eBiochemicals)

Il principio attivo farmaceutico di Fetroja è il cefiderocolo, che è un nuovo tipo di cefalosporina trasportatrice di ferro, che ha un meccanismo unico di penetrazione nella membrana cellulare dei batteri Gram-negativi (compresi i batteri multi-farmaco resistenti) e ha la capacità di superare i carbapenemi. La capacità unica di tre principali meccanismi di resistenza ai farmaci (canali porinici alterati, inattivazione della β-lattamasi e produzione eccessiva di pompe di efflusso). Il cefiderocolo si lega al ferro ferrico e viene attivamente trasportato nelle cellule batteriche attraverso la membrana esterna della membrana cellulare attraverso la proteina di trasporto del ferro batterico. Questa strategia del cavallo di Troia consente al cefiderocolo di raggiungere concentrazioni più elevate nel periplasma delle cellule batteriche, si lega alle proteine ​​leganti la penicillina nello spazio periplasmatico e inibisce la sintesi della parete cellulare batterica.

Studi in vitro hanno dimostrato che il cefiderocolo ha una forte attività contro tutti i batteri Gram-negativi con la massima priorità identificata dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), tra cui Acinetobacter baumannii non fermentativo resistente ai carbapenemi, aeruginosa Pseudomonas, carbapenem refrattario Enterobatteriacee resistenti. cefiderocol è stato sviluppato per l'uso in malattie in cui il tasso di mortalità è elevato e ci sono serie necessità mediche non soddisfatte.

La resistenza agli antibiotici (AMR) è un onere per la salute che deve essere affrontato con urgenza. Solo negli Stati Uniti e in Europa, 56, ogni anno muoiono 000 persone per infezioni resistenti agli antibiotici. Se non vengono prese misure, 10 milioni di persone moriranno ogni anno a causa di infezioni resistenti agli antibiotici e di 2050, l'onere economico globale sarà di $ 100 trilioni.

Basato sul modo unico di penetrare nella parete cellulare dei batteri Gram-negativi e sulla capacità di superare i molteplici meccanismi di resistenza dei batteri agli antibiotici, Fetroja contribuirà a colmare un'importante necessità medica insoddisfatta dopo il suo lancio.