Pralsetinib di CStone nel trattamento di pazienti cinesi con carcinoma polmonare avanzato RET Fusion-positivo: tasso di remissione totale del 57%!

CStone Pharmaceuticals ha recentemente annunciato la ricerca chiave sull'inibitore RET pralsetinib nella fase globale I / II ARROW alla conferenza online 21st World Lung Cancer Conference (WCLC) nel 2020 ospitata dall'International Association for the Research of Lung Cancer. Risultati dello studio su pazienti cinesi in Cina. I risultati mostrano che pralsetinib ha un'attività antitumorale clinica superiore e di lunga durata ed è ben tollerato e sicuro nei pazienti cinesi con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo alla fusione RET avanzato che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia a base di platino.

pralsetinib è un potente e selettivo inibitore RET sviluppato da Blueprint Medicines, un partner di CStone Pharmaceuticals. Nel giugno 2018, CStone Pharmaceuticals e Blueprint Medicines hanno raggiunto un accordo esclusivo di cooperazione e licenza per ottenere i diritti esclusivi di sviluppo e commercializzazione di pralsetinib nella Grande Cina, tra cui la Cina continentale, Hong Kong, Macao e Taiwan.

Vale la pena ricordare che nel luglio 2020 Roche e Blueprint Medicines hanno firmato un accordo di licenza e cooperazione, ottenendo il diritto esclusivo di sviluppare e commercializzare l'inibitore della RET orale pralsetinib al di fuori degli Stati Uniti (esclusa la Grande Cina). Negli Stati Uniti, Genentech, una controllata di Roche, ha ottenuto i diritti di commercializzazione congiunta di pralsetinib e ha ripartito equamente i profitti.

pralsetinib è un inibitore RET orale, una volta al giorno, potente e altamente selettivo, con il nome commerciale Gavreto. Al momento, il farmaco è stato approvato dalla FDA statunitense per il trattamento di: (1) pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo alla fusione RET metastatico confermato dal metodo di rilevamento approvato dalla FDA; (2) di età pari o superiore a 12 anni che richiedono un trattamento sistemico Adulti e bambini con carcinoma midollare della tiroide avanzato o metastatico con RET mutato; (3) Adulti e bambini con carcinoma tiroideo RET positivo alla fusione avanzato o metastatico che richiede un trattamento sistemico ed è refrattario allo iodio radioattivo (se applicabile). pralsetinib non è stato approvato per altre indicazioni negli Stati Uniti e né la Cina né le agenzie di regolamentazione medica di altre regioni hanno preso una decisione di approvazione su qualsiasi indicazione per pralsetinib.

Lo studio ARROW (NCT03037385) è uno studio clinico globale di fase I / II per valutare la sicurezza di pralsetinib in pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET, carcinoma midollare della tiroide (MTC) mutante RET e altri tumori solidi avanzati con fusione RET, tollerabilità ed efficacia . I dati mostrano che pralsetinib ha un'attività antitumorale ampia e di lunga durata in una varietà di tumori solidi con varianti RET avanzate (incluso NSCLC positivo alla fusione RET).

I risultati riportati alla riunione hanno mostrato che per i pazienti cinesi con NSCLC positivo alla fusione RET che avevano precedentemente ricevuto chemioterapia a base di platino nello studio ARROW, l'efficacia e la sicurezza di pralsetinib (400 mg una volta al giorno) erano coerenti con i dati precedentemente riportati su pazienti globali. Questa è la prima volta che pralsetinib viene utilizzato per trattare pazienti cinesi con NSCLC positivo alla fusione RET che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia contenente platino.

Alla data di cut-off dei dati (22 maggio 2020), un totale di 37 pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET avanzato da 10 centri di ricerca cinesi sono stati inclusi nello studio globale ARROW e hanno ricevuto una dose iniziale di 400 mg (una volta a giorno) trattamento con pralsetinib. Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno un regime chemioterapico a base di platino, circa la metà (49%) dei pazienti aveva ricevuto>=3 regimi di trattamento del sistema e il 32% dei pazienti ha ricevuto>=3 regimi chemioterapici. La remissione del tumore è stata valutata mediante revisione del centro indipendente in cieco (BICR) utilizzando" Criteri di valutazione della risposta del tumore solido" (RECIST) versione 1.1.

Efficacia: pralsetinib mostra una forte attività clinica su NSCLC positivo alla fusione RET dopo chemioterapia contenente platino: (1) Tra i 32 pazienti con lesioni valutabili al basale determinate da BICR, il tasso di risposta obiettiva confermato (ORR) è stato del 56% (IC 95% : 38-74%), di cui 1 remissione completa e 17 remissione parziale (PR). Inoltre, ci sono 2 PR da confermare. Il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato del 97%, di cui 1 caso non valutabile. (2) Tra 18 pazienti con remissione confermata, il tempo mediano alla prima remissione è stato di 1,9 mesi. (3) Alla data limite dei dati, l'89% (16/18) dei pazienti con remissione confermata sta ancora ricevendo il trattamento. (4) La durata mediana della risposta (DOR) non è stata raggiunta e il tasso di DOR a 6 mesi è stato dell'83%. (5) Indipendentemente dal genotipo di fusione RET, c'è remissione.

Sicurezza: il pralsetinib è ben tollerato e la sua sicurezza è controllabile. Nello studio, pralsetinib è stato ben tollerato e non c'è stata interruzione del trattamento o morte causata da eventi avversi correlati a pralsetinib.

La struttura molecolare di pralsetinib (fonte immagine: aobious.com)

Le fusioni e le mutazioni attivate da RET sono fattori chiave della malattia per molti tipi di cancro, tra cui NSCLC e MTC. La fusione RET coinvolge circa l'1-2% dei pazienti con NSCLC e circa il 10-20% dei pazienti con carcinoma papillare della tiroide (PTC), mentre le mutazioni RET coinvolgono circa il 90% dei pazienti con MTC avanzato. Inoltre, sono state osservate alterazioni della RET a bassa frequenza anche nel cancro del colon-retto, della mammella, del pancreas e altri tumori e la fusione RET è stata osservata anche in pazienti con NSCLC anti-EGFR mutato resistente ai farmaci.

pralsetinib è stato progettato dal team di ricerca di Blueprint Medicines sulla base della sua libreria di composti proprietaria. Negli studi preclinici, pralsetinib ha sempre mostrato titoli sub-nanomolari contro le più comuni fusioni del gene RET, attivando mutazioni e mutazioni di resistenza ai farmaci. Inoltre, la selettività di pralsetinib per RET è notevolmente migliorata rispetto agli inibitori multi-chinasi approvati. Tra questi, l'efficacia di pralsetinib è più di 90 volte superiore a quella di VEGFR2. Inibendo le mutazioni primarie e secondarie, ci si aspetta che pralsetinib superi e prevenga il verificarsi di farmacoresistenza clinica. Questo metodo di trattamento dovrebbe raggiungere una remissione clinica di lunga durata in pazienti con diverse varianti di RET e ha una buona sicurezza.

Vale la pena ricordare che Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) è il primo inibitore RET approvato. Il farmaco è stato sviluppato da Loxo Oncology, una società di oncologia sotto Eli Lilly ed è stato approvato dalla FDA statunitense nel maggio 2020. È usato per trattare pazienti con 3 tipi di tumori con alterazioni genetiche (mutazioni o fusioni) nel gene RET: non carcinoma polmonare a piccole cellule (NSCLC), carcinoma midollare della tiroide (MTC), altri tipi di cancro alla tiroide.

In termini di farmaci, Retevmo viene assunto per via orale due volte al giorno, con o senza cibo. Retevmo è il primo farmaco terapeutico approvato specificamente per i malati di cancro portatori di alterazioni genetiche RET. Il farmaco è adatto per il trattamento di: (1) pazienti adulti con NSCLC avanzato o metastatico; (2) Pazienti con MTC avanzato o metastatico di età ≥12 anni e che richiedono un trattamento sistemico; (3) Hanno un'età ≥12 anni e richiedono un trattamento sistemico e sono pazienti radioattivi con carcinoma tiroideo positivo alla fusione RET avanzato che hanno smesso di rispondere alla terapia con iodio o non sono adatti alla terapia con iodio radioattivo. È particolarmente degno di nota che fino al 50% dei pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET può avere metastasi cerebrali tumorali. Tra i pazienti con metastasi cerebrali al basale, Retevmo ha mostrato un forte effetto, con remissione intracranica (CNS-ORR) fino al 91% (n=10/11).