Darovasertib nel trattamento del melanoma uveale metastatico (MUM): il tasso di sopravvivenza a 1 anno è del 57%!

IDEAYA Biosciences è una società di oncologia di precisione dedicata alla ricerca e sviluppo di farmaci sintetici mirati alla letalità. Recentemente, la società ha annunciato i dati della sperimentazione clinica di fase 1/2 in corso (NCT03947385). Lo studio sta valutando la monoterapia di darovasertib (IDE196) e la combinazione con binimetinib per il trattamento di tumori solidi, inclusi il melanoma uveale metastatico (MUM) e il melanoma cutaneo.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con darovasetib in monoterapia della MUM ha mostrato un forte effetto, con un tasso di sopravvivenza a un anno del 57% (dati storici del 37%) e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 13,2 mesi (dati storici di circa 7 mesi). Inoltre, nel trattamento combinato di darovaseertib e binimetinib sono stati osservati due casi di remissione parziale (ORR=22%), mentre i dati storici erano dello 0-5%.

La struttura chimica di darovasertib (fonte dell'immagine: selleckchem.com)

Darovasertib è un potente e selettivo inibitore di piccole molecole della PKC nella fase clinica. PKC è una protein chinasi che agisce a valle di Gtpase GNAQ e GNA11. IDEAYA ha ottenuto la licenza globale esclusiva di darovasetib da Novartis. In precedenza, Novartis ha condotto uno studio clinico di fase 1 per il trattamento della MUM.

La MUM è un tipo di cancro agli occhi con alta frequenza di mutazioni del gene GNAQ o GNA11, con conseguente dipendenza dall'attività PKC. La sperimentazione clinica di fase 1 condotta da Novartis ha dimostrato l'attività clinica iniziale e la tollerabilità di darovaseertib. Al momento, IDEAYA sta conducendo una serie di studi clinici per valutare la monoterapia con darovasertib e le terapie combinate per il trattamento di una varietà di tumori con mutazioni attivanti GNAQ / GNA11, tra cui MUM, melanoma cutaneo e cancro del colon-retto.

Meredith McKean, MD, direttore associato della ricerca sul melanoma e sul cancro della pelle presso il Sarah Cannon Research Institute nel Tennessee, ha dichiarato: “Nel trattamento MUM, i dati sul tasso di sopravvivenza a un anno della monoterapia con darovasetib sono molto incoraggianti ed eccellenti. A causa del tasso storico di sopravvivenza della malattia. Inoltre, anche la combinazione di darovaseertib e binimetinib nel trattamento della remissione parziale precoce della MUM è molto eccitante e il tasso di remissione storico varia da 0 a basso a una percentuale mediana a una cifra. Attendiamo con impazienza la maturità del set di dati.

1. L'efficacia clinica di darovasertib come agente singolo nel trattamento dei tumori solidi

Alla scadenza dei dati e delle analisi del 13 aprile 2021, nello studio clinico di fase 1/2 condotto da IDEAYA e Novartis, sono stati arruolati un totale di 81 casi di MUM che hanno ricevuto darovaseertib in monoterapia BID (due volte al giorno). e 7 pazienti con melanoma cutaneo. Secondo la versione 1.1 dello standard di valutazione dell'efficacia per i tumori solidi (RECIST v1.1), un totale di 88 pazienti può essere valutato per la sicurezza e 81 pazienti possono essere valutati per l'efficacia. I dati riportati sono preliminari e basati su un database sbloccato. La valutazione e il follow-up del gruppo in monoterapia della sperimentazione clinica sono ancora in corso.

I risultati preliminari hanno mostrato che: (1) Il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 1 anno osservato nei pazienti con MUM di seconda, terza linea e grave pre-trattamento (programmi 7-8 precedentemente ricevuti) era del 57% (IC 95% : 44%), 69%), la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 13,2 mesi. In una popolazione MUM simile, il tasso di OS a 1 anno era del 37% e l'OS mediana era di 7 mesi. (2) Tra i 75 pazienti MUM valutabili, il 61% (n=46) ha avuto una riduzione del volume del tumore, il 20% (n=15) ha avuto una riduzione della lesione target di> 30% e 1 caso ha confermato la remissione completa. (3) Nella coorte del melanoma cutaneo, l'80% (n=4) dei pazienti valutabili (n=5) aveva un volume del tumore ridotto e 1 ha confermato la remissione parziale. (4) La sicurezza complessiva della monoterapia con darovaseertib è coerente con le segnalazioni precedenti, comprese le principali tossicità gastrointestinali e ipotensione comuni di basso grado ma gestibili.

2. L'efficacia clinica di darovasertib e binimetinib nel trattamento della MUM

La combinazione di darovasertib e binimetinib è in corso di valutazione in base a un accordo di collaborazione per sperimentazione clinica e fornitura di farmaci firmato con Pfizer, che è stato rivisto da due società per supportare l'obiettivo di circa 40 pazienti nel gruppo di trattamento combinato di darovasertib e binimetinib Unisciti al gruppo .

Alla scadenza dei dati e delle analisi del 13 aprile 2021, 24 pazienti con MUM erano stati arruolati nello studio di associazione darovaseertib e binimetinib e 8 pazienti hanno partecipato allo studio di coorte di espansione della dose di fase 1/2 dell'associazione. I dati riportati sono preliminari e basati su un database sbloccato. Sono in corso studi clinici sulla combinazione di darovasertib e binimetinib.

I risultati preliminari hanno mostrato che: (1) Secondo le linee guida RECIST 1.1, 2 casi (22%) di 9 pazienti con MUM che avevano ricevuto almeno 2 scansioni post-basale avevano una remissione parziale, inclusa 1 remissione parziale confermata e 1 remissione parziale non confermata. Mitigazione (-40,5%) in attesa di scansione di conferma. (2) Il 79% dei pazienti MUM valutabili che hanno ricevuto almeno una scansione post-basale ha mostrato una riduzione del tumore. I dati sul tasso di risposta globale (ORR) non sono ancora maturi e il follow-up è ancora in corso. (3) La dose combinata per l'espansione della dose di fase 1/2 viene selezionata in base alle aspettative di attività e tolleranza complessiva nella coorte di trattamento più ampia. (4) Nei pazienti con MUM, gli eventi avversi osservati relativi al trattamento della terapia combinata con arovasetib e binimetinib includono principalmente: nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, edema, aumento di AST / ALT e aumento della CK (GG gt; 10%); bassa pressione sanguigna (GG lt; 10%).

La strategia di sviluppo clinico di IDEAYA in MUM si concentra sulla combinazione di darovasertib, inclusa la combinazione con l'inibitore MEK binimetinib, e uno studio clinico separato con l'inibitore cMET crizotinib (crizotinib). Ogni studio si basa sulla collaborazione con Pfizer per le sperimentazioni cliniche e gli accordi di fornitura di farmaci.