Il CHMP dell'UE raccomanda l'approvazione di Onureg (Azacitidina)

Bristol-Myers Squibb (BMS) ha recentemente annunciato che il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha emesso una revisione positiva suggerendo l'approvazione di Onureg (Azacitidina 300 mg compresse, CC-486). Come terapia di mantenimento orale di prima linea, è usato per trattare la remissione completa (CR) o la remissione completa (CRi) con recupero incompleto della conta piastrinica dopo la terapia di induzione (con o senza terapia di consolidamento), ed è inadatto o non adatto a cellule staminali ematopoietiche Pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) sottoposti a trapianto (ASCT). Ora, le opinioni del CHMP saranno presentate alla Commissione Europea (CE) per la revisione, che di solito prende una decisione di revisione finale entro 2 mesi.

Se approvato, Onureg diventerà la prima e unica terapia di mantenimento orale di prima linea in Europa che può essere utilizzata per il trattamento di pazienti con un ampio sottotipo di LMA in prima remissione. Dopo che Onureg è stato inserito nell'elenco, affronterà le esigenze mediche urgenti del gruppo di pazienti affetti da AML per il nuovo piano di trattamento di mantenimento. I dati dello studio registrativo QUAZAR AML-001 hanno mostrato che nei pazienti con prima remissione di LMA, il trattamento di mantenimento di prima linea con Onureg ha mostrato benefici significativi in ​​termini di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da recidiva (RFS) rispetto al placebo. L'analisi dei sottogruppi ha mostrato che il beneficio in termini di OS era coerente nei pazienti CR o CRi.

Negli Stati Uniti, Onureg è stato approvato dalla FDA nel settembre 2020 per il trattamento continuato di pazienti adulti con LMA che erano in remissione per la prima volta, in particolare: per ricevere la chemioterapia di induzione intensiva per ottenere la remissione completa (CR) per la prima volta o il completo recupero della conta delle cellule del sangue. Continuare il trattamento per i pazienti adulti con LMA che sono in remissione (CRi) e non possono completare la terapia curativa intensiva (come ASCT). La LMA è una delle leucemie acute più comuni negli adulti.

Vale la pena ricordare che Onureg è il primo e unico trattamento AML continuato approvato dalla FDA per i pazienti in remissione. Onureg è stato approvato attraverso un processo di revisione prioritaria. In termini di farmaci, Onureg può continuare fino a quando la malattia non progredisce o si verifica una tossicità inaccettabile. A causa delle differenze significative nei parametri farmacocinetici, Onureg non deve sostituire l'azacitidina per via endovenosa o sottocutanea.

L'ingrediente farmaceutico attivo di Onureg' CC-486 (azacitidina), che è un agente di ipometilazione orale che può legarsi a DNA e RNA, consentendo una regolazione epigenetica continua a causa di un'esposizione prolungata. Attualmente, il farmaco è in fase di sviluppo come modificatore epigenetico per il trattamento di vari tumori ematologici. Si ritiene che il meccanismo principale dell'azione del farmaco's sia l'ipometilazione del DNA e la citotossicità diretta alle cellule emopoietiche anormali nel midollo osseo. L'ipometilazione può ripristinare la normale funzione dei geni essenziali per la differenziazione e la proliferazione.

Struttura chimica Onureg-azacitidina

LMA è il tipo più comune di leucemia acuta. L'AML inizia nel midollo osseo, ma entra rapidamente nel flusso sanguigno. A differenza del normale sviluppo delle cellule del sangue, nella LMA, il rapido accumulo di globuli bianchi anormali nel midollo osseo può interferire con la produzione di cellule del sangue normali, con conseguente diminuzione dei globuli bianchi sani, dei globuli rossi e delle piastrine. La LMA è una malattia complessa e diversificata, correlata a una varietà di mutazioni genetiche. Se non trattata, la condizione di solito peggiora rapidamente.

I pazienti adulti di nuova diagnosi con leucemia mieloide acuta di solito possono ottenere una remissione completa attraverso la chemioterapia di induzione, ma molti pazienti avranno ricadute e avranno scarsi risultati. I pazienti in remissione necessitano urgentemente di un piano di trattamento che possa ridurre il rischio di recidiva e prolungare la sopravvivenza globale.

I pareri di revisione positivi del CHMP si basano sui risultati di efficacia e sicurezza dello studio chiave di fase III QUAZAR AML-001. Lo studio è stato condotto su pazienti con LMA di nuova diagnosi che avevano raggiunto la prima remissione completa (CR o CRi) dopo aver ricevuto una chemioterapia di induzione intensiva e non erano idonei per ASCT al momento dello screening. Ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Onureg come trattamento di mantenimento di prima linea. I risultati hanno mostrato che rispetto al placebo, Onureg ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale (OS, endpoint primario) di quasi 10 mesi nel trattamento di mantenimento di prima linea (OS mediana: 24,7 mesi vs 14,8 mesi, p=0,0009) , La sopravvivenza libera da recidiva (RFS, endpoint secondario chiave) è stato aumentato significativamente di più del doppio (PFS mediana: 10,2 mesi vs 4,8 mesi, p=0,0001) e i risultati sono stati miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi.

Noah Berkowitz, MD, vicepresidente senior dello sviluppo dell'ematologia presso Bristol-Myers Squibb, ha dichiarato: "L'Europa ha urgente bisogno di opzioni di trattamento di mantenimento che estendano la sopravvivenza globale dei pazienti con leucemia mieloide acuta, in particolare i regimi orali che possono essere assunti a casa. Sebbene molti pazienti con leucemie mieloidi acute ottengano la remissione attraverso la terapia di induzione, la durata della remissione del trattamento può essere breve e il rischio di recidiva è ancora elevato, specialmente per i pazienti che non sono idonei al trapianto di cellule staminali. Attendiamo con impazienza la decisione della Commissione Europea e ci impegniamo a fornire terapie innovative. Sulla base del miglioramento della prognosi a lungo termine dei pazienti, Onureg viene fornito ai pazienti idonei."

QUAZAR AML-001 è uno studio di Fase III internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti arruolati erano di età ≥55 anni, de novo o leucemia mieloide acuta secondaria, citogenetica a rischio medio o alto, prima remissione completa (CR) o remissione completa con recupero di sangue incompleto (CRi) dopo chemioterapia di induzione intensiva. A seconda della scelta dello sperimentatore GG, il paziente ha ricevuto una chemioterapia di induzione intensiva, con o senza chemioterapia di consolidamento, ed è stato considerato non candidato al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima dell'inizio dello studio.

Dopo la chemioterapia di induzione intensiva, l'81% dei pazienti ha raggiunto la CR e il 19% dei pazienti ha raggiunto la CRi. L'80% dei pazienti ha ricevuto almeno un ciclo di terapia di consolidamento prima di partecipare allo studio. 472 pazienti sono stati divisi casualmente in due gruppi con un rapporto di 1:1, e hanno ricevuto: trattamento con Onureg 300 mg (n=238), trattamento con placebo (n=234), una volta al giorno, ogni ciclo di trattamento per 14 giorni, ogni 28 giorni è un ciclo. Nello studio, i pazienti continuano a ricevere il trattamento fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia.

Con un follow-up mediano di 41,2 mesi, il gruppo di trattamento con Onureg ha mostrato un miglioramento significativo dell'endpoint primario di OS rispetto al gruppo placebo. L'OS mediana dal momento della randomizzazione nel gruppo di trattamento con Onureg è stata di 24,7 mesi, mentre quella nel gruppo placebo è stata di 14,8 mesi (p=0,0009; HR=0,69 [IC 95%: 0,55, 0.86]) . In termini di RFS dell'endpoint secondario chiave, la RFS mediana è stata di 10,2 mesi nel gruppo in trattamento con Onureg e di 4,8 mesi nel gruppo placebo (p=0,0001; HR=0,65 [IC 95%: 0,52, 0,81]). Indipendentemente dalla categoria di rischio citogenetico, dal precedente stato di consolidamento o dallo stato CR/CRi al momento dell'arruolamento, OS e RFS nel gruppo di trattamento con Onureg sono stati migliorati rispetto al gruppo placebo. Rispetto al gruppo placebo, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) nel gruppo di trattamento con Onureg è rimasta invariata rispetto al basale.

Il corso di trattamento mediano di Onureg' è di 12 cicli (1-80) e il placebo è di 6 cicli (1-73). Gli eventi avversi (AE) più comuni in tutti i gradi di Onureg e placebo sono stati nausea (65% vs 24%), vomito (60% vs 10%) e diarrea (50% vs 22%). Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni di CC-486 e placebo sono stati neutropenia (41% vs 24%), trombocitopenia (23% vs 22%) e anemia (14% vs 13%). Il 34% e il 25% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Onureg e nel gruppo placebo hanno avuto eventi avversi gravi, principalmente infezioni, che si sono verificati rispettivamente nel 17% e nell'8% dei pazienti nei due gruppi. Il 13% e il 4% dei pazienti nel gruppo di trattamento Onureg e nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.