GlaxoSmithKline Rukobia approvata dall'UE: nuovo meccanismo anti-HIV

ViiV Healthcare è una società di ricerca e sviluppo di farmaci contro l'HIV/AIDS controllata da GlaxoSmithKline (GSK) e Pfizer e Shionogi. Recentemente, la società ha annunciato che la Commissione Europea (CE) ha approvato compresse rukobia (fostemsavir) a rilascio prolungato da 600 mg, combinate con altri farmaci antiretrovirali (ARV), per il trattamento di HIV-1 multifarmaco resistente che non può essere costruito come un programma antivirale inibitorio Persone infette da adulti.

Rukobia è un inibitore pionieristico dell'attaccamento dell'HIV che funziona prendendo di mira il primo passo del ciclo di vita dell'HIV. Non ha resistenza incrociata con altri farmaci ARV che sono stati approvati. Ciò fornirà resistenza multi-farmaco, i pazienti a rischio di progressione della malattia e morte forniscono una nuova opzione di trattamento.

Rukobia è un nuovo inibitore dell'attaccamento per il trattamento dell'infezione da HIV-1. Nel giugno 2020, Rukobia è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti. Le indicazioni sono: combinate con altri farmaci ARV, utilizzati per trattare più terapie HIV (fortemente esperto di trattamento, HTE), e a causa della resistenza / intolleranza o sicurezza dei farmaci Per coloro che hanno multifarmaco-resistente HIV-1 che hanno fallito i loro attuali regimi ARV. Nello studio cardonale BRIGHT di fase III, la maggior parte (60%) HTE multi-farmaco resistente all'HIV-1 persone infette adulte ha ricevuto Rukobia e un trattamento di fondo ottimizzato per ottenere e mantenere la soppressione virale fino a 96 settimane, e la tecnologia delle cellule T CD4 + è clinicamente disponibile Significato miglioramento.

Progressi significativi negli ultimi decenni hanno notevolmente migliorato il trattamento dell'HIV e, per molti pazienti, l'HIV è considerato una malattia controllabile per tutta la vita. Tuttavia, a causa della resistenza ai farmaci, della tollerabilità o di considerazioni di sicurezza, i pazienti adulti con HTE (circa il 6% delle persone contagiate dall'HIV) hanno poca o nessuna scelta e sono a rischio di progressione e morte dell'AIDS e sono urgentemente necessarie ulteriori opzioni di trattamento .

L'approvazione di Rukobia per la commercializzazione fornirà un'importante opzione di trattamento per coloro che sono infetti da adulti HIV-1 multifarmaci HTE che non possono utilizzare farmaci esistenti per sopprimere e mantenere la repressione virale per vari motivi. In precedenza, la FDA degli Stati Uniti ha concesso la qualifica di rukobia fast track, la qualifica di revisione prioritaria e la qualifica rivoluzionaria dei farmaci. L'EMA dell'Unione europea ha concesso a Rukobia la qualifica per una valutazione accelerata.

Il principio farmaceutico attivo di Rukobia è il fostemsavir, che è un inibitore dell'attaccamento HIV-1 di prima classe. Fostemsavir è un profarmaco di temsavir. Dopo la somministrazione orale, fostemsavir può essere convertito in temsavir, che viene quindi assorbito ed esercita effetti antivirali attaccandosi direttamente alla subunità glicoproteina 120 (gp120) della superficie del virus. Legandosi a questa posizione sul virus, temsavir impedisce al virus HIV di attaccarsi alle cellule T CD4+ del sistema immunitario dell'ospite e ad altre cellule immunitarie e impedisce al virus hiv di infettare queste cellule e proliferarsi. Poiché Rukobia è la prima terapia antiretrovirale per il primo passo (attaccamento) del ciclo del virus, non ha mostrato resistenza ad altri tipi di farmaci antiretrovirali, che possono aiutare a sviluppare resistenza alla maggior parte degli altri farmaci Infezione da HIV indotta da farmaci.

Negli ultimi 30 anni sono stati compiuti progressi incredibili nel trattamento dell'HIV. I farmaci antiretrovirali possono inibire efficacemente l'HIV, che aiuta a ridurre la progressione della malattia, la trasmissione dell'HIV e i decessi correlati all'AIDS. Tuttavia, a causa delle mutevoli capacità dell'HIV, alcuni pazienti possono sviluppare resistenza ai farmaci antiretrovirali, con conseguente fallimento del suo piano di trattamento. Le sfide in termini di tollerabilità, sicurezza e interazioni farmacologiche possono ridurre ulteriormente il numero di terapie antiretrovirali che possono essere accettate quando si progettano opzioni di trattamento efficaci. Ci sono ancora significative esigenze mediche insoddisfatte per i pazienti multi-resistenti ai farmaci che hanno precedentemente ricevuto più programmi e non possono sopprimere con successo l'HIV. I risultati della ricerca sull'efficacia e la sicurezza del progetto di sviluppo clinico Rukobia mostrano che il farmaco ha un potenziale unico per i pazienti infetti da HIV multi-farmaco resistenti che hanno bisogno di nuove opzioni di trattamento. L'approvazione di Rukobia per il mercato fornirà un nuovo modo per aiutare tali pazienti a raggiungere la soppressione virale.

La struttura molecolare del fostemsavir (fonte dell'immagine: Wikipedia)

L'approvazione dell'UE si basa sui dati dello studio brillante di fase III (NCT02362503) sui pazienti affetti da HIV multi-farmaco HTE. I risultati di 96 settimane dello studio sono stati annunciati alla International AIDS Society AIDS Science Conference (IAS 2019) 2019 a Città del Messico nel luglio 2019.

BRIGHT è uno studio a due coorti (randomizzato e non randomizzato) che ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'inibitore dell'attacco HIV-1 fostemsavir in adulti infetti da HIV-1 precedentemente trattati in modo troppo trattato (HTE). Nello studio sono stati arruolati complessivamente 371 pazienti. Sebbene questi pazienti assumevano farmaci antiretrovirali (ARV), i loro livelli ematici del virus (HIV-RNA) erano ancora alti. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento per HIV per più di 15 anni (71%), aveva ricevuto 5 o più trattamenti HIV diversi (85%) e/o ha avuto una storia di AIDS (86%) prima di entrare nel processo.

Tutti i pazienti hanno registrato resistenza ai farmaci, intollerabilità e/o controindicazioni a 4 dei 6 farmaci ARV attualmente disponibili. Nella coorte randomizzata (n=272), i pazienti devono mantenere la piena attività sui farmaci ARV di classe 1 ma non superiore a quelli di classe 2 al basale e non possono formare un piano ARV praticabile dai farmaci rimanenti. Questi pazienti sono stati assegnati casualmente con un rapporto di 3:1 e hanno aggiunto ciecamente fostemsavir o placebo (n = 272) al loro attuale piano di trattamento fallito e hanno ricevuto la monoterapia funzionale per 8 giorni. I pazienti (n=99) che non avevano alcuna attività completa rimanente per l'ARV approvato sono stati assegnati a una coorte non casuale e hanno ricevuto fostemsavir in aperto e terapia di fondo ottimizzata (OBT) il primo giorno. L'endpoint primario dello studio è stato il cambiamento medio nell'RNA di log10 HIV-1 della coorte casuale tra il primo e il giorno 8. Dopo il periodo di doppio cieco di 8 giorni, tutti i pazienti nella coorte randomizzata hanno ricevuto fostemsavir open-label e terapia di fondo ottimizzata. I principali endpoint secondari includono la durata della risposta a 24, 48 e 96 settimane, nonché il cambiamento di sicurezza rispetto alla linea di base nella tecnologia cellulare CD4+ e l'emergere della resistenza ai virus.

I risultati hanno mostrato che sulla base del calo medio corretto dell'RNA HIV-1 dal giorno 1 al giorno 8 nella coorte randomizzata, l'analisi dell'endpoint primario ha mostrato che fostemsavir era superiore al placebo (riduzione rispettivamente di 0,79 e 0,17 log10 c/mL; p;<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Dati specifici: Tra i pazienti trattati con fostemsavir e terapia di fondo ottimizzata (OBT) in una coorte randomizzata, coloro che hanno raggiunto la soppressione virologica (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

Nello studio, le reazioni avverse più comuni (≥5%, tutti i gradi) erano nausea e diarrea. Alla 96a settimana, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento con fostemsavir a causa di eventi avversi era del 7% (randomizzato: 5%, non randomizzato: 2%).