Immunità: scienziati cinesi hanno rivelato che il metabolismo del colesterolo nei macrofagi può eliminare le infezioni virali

Prove recenti suggeriscono un legame tra il metabolismo del colesterolo e l'immunità innata. Dopo l'infezione da virus, i macrofagi hanno mostrato una ridotta sintesi di colesterolo e una maggiore espressione di geni antivirali tra cui l'IFN-I. L'IFN-1 può indurre l'accumulo di 25 idrossicolesterolo, che previene l'invasione del virus. Tuttavia, non è chiaro se altri metaboliti o enzimi correlati al colesterolo regolino l'immunità innata.

In un nuovo studio, Wang Hongyan, un gruppo di ricerca del centro per l'eccellenza e l'innovazione della scienza delle cellule molecolari, l'Istituto di biochimica e biologia cellulare, l'Accademia cinese delle scienze e Wei bin, un professore dell'Università di Shanghai, hanno lavorato insieme per selezionare l'apparente livelli di una varietà di enzimi che regolano il metabolismo del colesterolo al fine di comprendere meglio come i metaboliti del colesterolo sono resistenti alle infezioni virali. I risultati della ricerca correlati sono stati recentemente pubblicati sul Journal of immunology. Il titolo dell'articolo è "mirato alle integrazioni di riduzione del 7-deidrocholesterol e metabolismo del colesterolo e attivazione dell'IRF3 per ottenere l'infezione".

Immunità, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Al fine di trovare gli enzimi coinvolti nell'infezione antivirale o i corrispondenti metaboliti del colesterolo naturale, i ricercatori hanno esaminato geni espressi in modo differenziato nel tessuto epatico da pazienti infetti dal virus dell'epatite B (HBV) e da topi infettati dal virus della stomatite vescicolare (VSV).

7-deidrocholesterol reductase (DHCR7) è un enzima che converte 7-dehydrocholesterol (7-DHC) in colesterolo. I pazienti con mutazioni del DHCR7 hanno disturbi mentali. Tuttavia, il ruolo di DHCR7 nell'immunità innata non è chiaro. Questo nuovo studio mostra che il knockout del gene DHCR7 o il trattamento con inibitori DHCR7 possono promuovere l'attivazione di IRF3 e la produzione di interferone I (IFN β), in modo da eliminare più virus in vivo o in vitro.

È interessante notare che il tamoxifene, un farmaco chemioterapico usato per trattare il cancro al seno, è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per inibire l'attività enzimatica del DHCR7.

Il nuovo studio ha anche rivelato che il trattamento con tamoxifene ha inibito l'infezione da virus VSV e Zika a livello cellulare, suggerendo che il tamoxifene può essere usato come farmaco anti-infettivo. La concentrazione sierica di 7-DHC di topi trattati con AY9944, un inibitore di DHCR7, è aumentata in modo significativo, favorendo la fosforilazione dell'IRF3 e la produzione di IFN β nei macrofagi, proteggendo così i topi dalla dose letale di virus dell'influenza VSV o H1N1.

Inoltre, il nuovo studio ha scoperto che l'infezione da virus ha migliorato l'espressione di Akt3, mentre il trattamento con 7-DHC ha ulteriormente attivato Akt3. Akt3 lega direttamente IRF3 e induce la fosforilazione di IRF3 nel sito ser385 di IRF3. Inoltre, tbk1 induce la fosforilazione di IRF3 nel sito ser386 di IRF3, in modo da realizzare la dimerizzazione e la piena attivazione di IRF3.

Tutto sommato, questo nuovo studio mostra che i prodotti intermedi del metabolismo del colesterolo, gli inibitori del 7-DHC e del DHCR7, possono promuovere la produzione ifn-1 e la risposta antivirale attivando Akt3 e IRF3. Questi risultati possono contribuire allo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento dell'infezione virale. Il nuovo studio offre anche nuove intuizioni su come il metabolismo del colesterolo regola l'immunità innata.

Riferimento:

1.Jun Xiao et al., Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase integra il metabolismo del colesterolo e l'attivazione IRF3 per eliminare l'infezione, l'immunità (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2. Targeting del metabolismo del colesterolo nei macrofagi per eliminare l'infezione virale https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html