L'inibitore di Novartis JAK Jakavi tratta con successo il successo clinico della malattia cronica da innesto contro ospite (GvHD) di fase 3!

Novartis ha recentemente annunciato i risultati dettagliati dello studio chiave REACH3 di fase III (NCT03112603) al 62° Meeting annuale della American Society of Hematology (ASH). Questo è uno studio randomizzato, open-label, multi-centro condotto su bambini (≥12 anni) e pazienti adulti che sviluppano malattia cronica graft-versus-host steroidea-refrattaria o steroideo-dipendente (GvHD) dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche . I dati mostrano che rispetto alla migliore terapia disponibile (BAT), l'inibitore orale JAK1/2 Jakavi (ruxolitinib) ha migliorato significativamente una serie di indicatori di efficacia nei pazienti con GvHD cronico refrattario / dipendente steroideo, compresa la sopravvivenza senza insufficienza (FFS) ) E i sintomi riportati dal paziente.

Il GvHD cronico è una complicanza pericolosa per la vita del trapianto di cellule staminali e circa la metà dei pazienti svilupperà refrattari / dipendenza da steroidi. Vale la pena ricordare che Jakavi è il primo farmaco a mostrare efficacia nel trattamento del GvHD cronico steroideo-refrattario / dipendente in studi clinici randomizzati su larga scala. Secondo i risultati dello studio REACH3, Novartis prevede di presentare una domanda normativa per Jakavi per il trattamento di pazienti con GvHD refrattari /dipendenti da steroidi in paesi al di fuori degli Stati Uniti in Europa nella prima metà del 2021.

Robert Zeiser, Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Trapianto di Cellule Staminali, Ospedale Universitario di Friburgo, Germania, ha dichiarato: "L'impatto distruttivo e potenzialmente fatale del GvHD cronico dopo il trapianto di cellule staminali ha portato enormi sfide al trattamento, specialmente per quasi la metà dei pazienti. Per i pazienti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia steroidea. Sulla base dei risultati convincenti dello studio REACH3, ora abbiamo un potenziale nuovo standard di assistenza per questi pazienti.

Nello studio REACH3, alla 24a settimana di trattamento, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: rispetto al gruppo BAT, il tasso di risposta complessivo (ORR) del gruppo Jakavi è stato significativamente migliorato (49,7% vs 25,6%, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

In questo studio, non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza e gli eventi avversi (EE) causati dal trattamento sono stati coerenti con la sicurezza nota di Jakavi. Le reazioni avverse più comuni nel gruppo Jakavi e nel gruppo bat sono state anemia (29,1% vs 12,7%), trombocitopenia (21,2% vs 14,6%), ipertensione (15,8% vs 12,7%) e febbre (15,8% vs 9,5%). Sebbene il 37,6% e il 16,5% dei pazienti richiedevano regolazioni della dose di Jakavi e BAT, il numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa delle DIET era basso (rispettivamente 16,4% e 7%). I tassi di mortalità erano simili tra i gruppi terapeutici (19% vs 16% di BAT). Il numero di morti causate dal GvHD cronico nel gruppo Jakavi è stato leggermente più elevato.

L'innesto rispetto alla malattia ospite (GvHD) è una complicanza comune e potenzialmente pericolosa per la vita dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche. È una reazione delle cellule donatrici che attaccano le cellule normali del ricevente perché le cellule donatrici considerano le cellule riceventi come cellule estranee. I due tipi principali di GvHD sono GvHD acuto (che si verifica entro 100 giorni dal trapianto) e GvHD cronico (che si verifica entro 100 giorni dal trapianto). Dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche, circa il 50% dei pazienti sperimenterà GvHD acuto o cronico, o entrambi. I sintomi del GvHD cronico possono influenzare la pelle, il tratto gastrointestinale, il fegato, la bocca, i polmoni e le articolazioni. Per i pazienti che non rispondono alla terapia steroidea iniziale o sono considerati refrattari alla terapia steroidea, sono urgentemente necessarie ulteriori opzioni di trattamento.

I risultati dello studio REACH3 completano i risultati positivi precedentemente riportati dello studio chiave REACH2 di fase III di Jakavi nel trattamento del GvHD acuto. Quest'ultimo è il primo studio di fase III per raggiungere con successo l'endpoint primario nel trattamento del GvHD acuto. I dati mostrano: e la migliore terapia disponibile Rispetto (BAT), Jakafi ha migliorato significativamente una serie di indicatori di efficacia in pazienti con GvHD acuto refrattario steroideo.

Nel maggio 2019, la FDA degli Stati Uniti ha approvato ruxolitinib (commercializzato da Incyte negli Stati Uniti con il nome commerciale Jakafi) sulla base dei risultati dello studio REACH1 di fase II a braccio singolo per l'uso in bambini e pazienti adulti di età pari o superiore a 12 anni per il trattamento dell'innesto acuto refrattario steroideo rispetto alla malattia ospite (GvHD). Vale la pena ricordare che ruxolitinib è il primo farmaco approvato dalla FDA per trattare GvHD refrattario steroideo. Nello studio REACH1, il tasso di risposta totale (ORR) di ruxolitinib il 28 ° giorno di trattamento era del 57%, e il tasso di risposta completo (CR) era del 31%.

Nell'aprile di quest'anno, i risultati dello studio REACH2 sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM): Rispetto al gruppo di trattamento bat, il tasso di risposta complessivo (ORR) del gruppo di trattamento Jakavi il giorno 28 è stato significativamente migliorato (62% vs 39%, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruxolitinib è il primo inibitore orale della Janus chinasi 1 e della Janus chinasi 2 (JAK1/JAK2). Le attuali indicazioni del farmaco includono: fibrosi ossea, policistemia vera (PV), innesto acuto corticosteroide-refrattario contro malattia ospite (GvHD). Nel mercato statunitense, il farmaco è marchiato come Jakafi e venduto da Incyte; al di fuori degli Stati Uniti, il farmaco è marchiato come Jakavi e venduto da Novartis.

Attualmente, Incyte sta anche sviluppando la crema ruxolitinib, che è in fase III sviluppo clinico: (1) per il trattamento di pazienti con dermatite atopica da lieve a moderata (progetto TRuE-AD), (2) per il trattamento di adolescenti e Vitiligine adulta (progetto TRuE-V). Incyte ha il diritto globale di sviluppare e commercializzare la crema ruxolitinib. I dati dello studio di fase II pubblicati in precedenza hanno mostrato che rispetto al gruppo di controllo del veicolo (crema senza farmaci), i pazienti del gruppo di trattamento della crema ruxolitinib avevano migliorato significativamente i punteggi dell'indice di gravità della vitiligina facciale e le lesioni sistemiche della pelle di vitiligina (repigmentation) Ha un miglioramento significativo. Nel febbraio di quest'anno, il progetto di fase III della crema ruxolitinib per il trattamento della dermatite atopica ha avuto successo.