Novartis Tafinlar + Terapia mirata Mekinist per 1 anno: tasso di sopravvivenza senza recidive a 5 anni del 52%

Novartis ha recentemente annunciato che i risultati dello studio COMBI-AD di fase 3 Melanoma Milestone sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM). I risultati hanno mostrato che nei pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF di stadio III ad alto rischio, dopo la rimozione chirurgica del melanoma, la terapia di combinazione mirata Tafinlar (dabrafenib) e Mekinist (trametinib) per il trattamento adiuvante postoperatorio può fornire un trattamento adiuvante a lungo termine e duraturo senza recidive. Benefici di sopravvivenza (RFS): Più della metà (52%) dei pazienti è sopravvissuta entro 5 anni senza recidiva.

COMBI-AD è il primo studio a dimostrare che la terapia mirata viene utilizzata come trattamento adiuvante per il melanoma mutante BRAF di stadio III ad alto rischio per mostrare un beneficio di sopravvivenza libera da recidive di 5 anni: rispetto al placebo, la combinazione mirata di Tafinlar {{ 4}} Mekinist può ricadere. Oppure ridurre il rischio di morte del 49%. I dati aggiornati hanno anche mostrato che la combinazione mirata di Tafinlar + Mekinist ha anche migliorato la sopravvivenza senza metastasi a distanza, che è un endpoint secondario dello studio.

A livello globale, ogni anno vengono diagnosticati più di 285.000 casi di melanoma e circa la metà di loro porta mutazioni BRAF. I pazienti con melanoma in stadio III sottoposti a intervento chirurgico possono essere a rischio di recidiva perché le cellule di melanoma possono rimanere nel corpo dopo l'intervento. Studi pertinenti hanno dimostrato che nei pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio, la maggior parte delle recidive si verifica solitamente entro 5 anni. Gli ultimi risultati di COMBI-AD aggiungono sempre più prove, confermando che Tafinlar + Mekinist ha un grande valore clinico nel trattamento adiuvante dei pazienti con melanoma mutante BRAF di stadio III ad alto rischio.

Il Dr. Jeff Legos, Senior Vice President e Head of Oncology Drug Development, Novartis Oncology, ha dichiarato: “Per i pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio, raggiungere l'obiettivo di cinque anni di non recidiva è un momento profondo. La combinazione mirata di Tafinlar + Mekinist aiuterà i pazienti e i medici a reimmaginare la possibilità di trattamento per il melanoma avanzato. Siamo orgogliosi dei benefici di vasta portata e duraturi dimostrati da COMBI-AD e ringraziamo i pazienti, i ricercatori e le loro famiglie che hanno partecipato a questa sperimentazione clinica."

COMBI-AD è uno studio pivotal di fase III a doppio braccio, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato un totale di 870 pazienti che hanno completato la resezione chirurgica e non hanno ricevuto un trattamento anti-cancro, confermato dall'istologia, BRAF V600E / K Pazienti con melanoma cutaneo positivo alla mutazione, ad alto rischio (stadio IIIa [metastasi linfonodali> 1 mm], stadio IIIb o IIIc). Nello studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la terapia di combinazione Tafinlar (150 mg BID) + Mekinist (2 mg QD) (n=438) o il corrispondente placebo (n=432) per il trattamento adiuvante postoperatorio e il trattamento è aumentato a un anno. Nello studio, la stadiazione del melanoma è stata valutata secondo la 7a edizione delle linee guida AJCC. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza senza metastasi a distanza, l'analisi senza recidiva e la sicurezza.

I risultati del follow-up a 5 anni (60 mesi) derivano da un'analisi prospettica di 870 pazienti con melanoma mutante BRAF V600 che sono stati trattati con Tafinlar + Mekinist dopo l'intervento chirurgico, rappresentando il più lungo del gruppo di stadio III pazienti affetti da melanoma che ricevono terapia adiuvante mirata Follow-up e il più ampio set di dati

I risultati hanno mostrato che al cut-off dei dati a 5 anni: (1) il 52% (95% CI: 48-58%) del gruppo di trattamento Tafinlar + Mekinist è sopravvissuto senza recidiva e il 36% (95% CI: 32-41) nel gruppo placebo). (2) La RFS mediana nel gruppo di trattamento Tafinlar + Mekinist (ovvero il periodo di tempo in cui il 50% dei pazienti è ancora in vita senza recidiva) non è stata raggiunta (NR; IC 95%: 47,9 mesi-NR ) e la RFS mediana nel gruppo placebo è di 16,6 mesi (IC al 95%: 12,7-22,1 mesi). (3) Rispetto al placebo, il trattamento con Tafinlar + Mekinist ha ridotto il rischio di recidiva o morte del 49% (HR=0,51; IC 95%: 0,42, 0,61).

L'analisi dei sottogruppi ha mostrato che, secondo la valutazione dello standard di stadiazione AJCC-7, i benefici dell'RFS per tutti i sottofasi (IIIa / b / c) erano più o meno simili. Per i pazienti trattati con Tafinlar + Mekinist, il tasso di sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) a 5 anni è stato del 65% (95% CI: 61-71%), rispetto al 54% (95% CI, 49- 60%) nel gruppo placebo.

Attualmente, lo studio COMBI-AD sta valutando l'endpoint secondario della sopravvivenza globale (OS); l'analisi della OS durante la prima analisi ad interim ha mostrato che il tasso di OS a 3 anni nel gruppo di trattamento con Tafinlar + Mekinist era del 86% e il gruppo placebo era del 77%. I risultati della OS hanno mostrato che rispetto al placebo, la terapia di combinazione Tafinlar + Mekinist era più vantaggiosa, ma non ha raggiunto la soglia di significatività pre-specificata p=0,000019.

Durante il follow-up a lungo termine, tutti i pazienti hanno completato il trattamento. Non è stata rilevata alcuna differenza clinicamente significativa nell'incidenza o nella gravità degli eventi avversi gravi segnalati durante il follow-up tra il gruppo Tafinlar + Mekinist e il gruppo placebo.

Si stima che circa 285.000 nuovi casi di melanoma (stadio 0-IV) vengano diagnosticati a livello globale ogni anno e circa la metà di essi sia portatrice di mutazioni BRAF. I test genetici possono determinare se ci sono mutazioni BRAF nei tumori. Un modo per mettere in scena il melanoma si basa sul grado di metastasi.

Nel melanoma in stadio III, il tumore si è diffuso ai linfonodi locali e il rischio di recidiva o metastasi è maggiore. I pazienti con melanoma in stadio III hanno un alto rischio di recidiva dopo l'intervento chirurgico perché le cellule tumorali possono ancora rimanere nel corpo dopo che il melanoma è stato rimosso chirurgicamente. In generale, la recidiva dei pazienti con melanoma in stadio III si verifica principalmente entro 5 anni. Il trattamento adiuvante per i pazienti con melanoma ad alto rischio può aiutare a ridurre il rischio di recidiva.

Sia Tafinlar che Mekinist sono farmaci antitumorali mirati, che prendono di mira diverse chinasi nella famiglia della serina / treonina chinasi nella cascata di segnalazione RAS / RAF / MEK / ERK, BRAF e MEK1 / 2, rispettivamente. Si ritiene che l'attivazione anormale svolga un ruolo importante nell'insorgenza del melanoma e di altri tipi di cancro. La combinazione di Tafinlar e Mekinist può rallentare la crescita del tumore in modo più efficace di un singolo farmaco. Attualmente, Novartis sta portando avanti un progetto clinico globale per valutare la combinazione di Tafinlar + Mekinist nel trattamento di una serie di tipi di tumori.

Le indicazioni approvate per la combinazione Tafinlar + Mekinist includono: (1) trattamento di pazienti con melanoma resecabile, non resecabile o metastatico di stadio III della mutazione BRAF V600; (2) trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con mutazione BRAF V600E (Stati Uniti), trattamento di pazienti con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600 (UE). Inoltre, Tafinlar e Mekinist sono stati approvati in più paesi in tutto il mondo come un unico farmaco per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600.