L'inibitore PI3Kδ Zandelisib nel trattamento dei tumori maligni delle cellule B: il tasso di risposta complessivo è dell'82-100%!

MEI Pharma e il suo partner globale, Kyowa Kirin, hanno recentemente annunciato gli ultimi dati sull'inibitore selettivo orale della fosfatidilinositolo-3-chinasi delta (PI3K delta) zandelisib (ME-401) per il trattamento dei tumori maligni delle cellule B.

I risultati hanno mostrato che nei pazienti con linfoma follicolare (FL) recidivante o refrattario che hanno avuto progressione della malattia (POD24) entro 24 mesi dal trattamento chemioterapico di prima linea, zandelisib (con e senza rituximab) Il tasso di risposta globale (ORR) del trattamento è stato 82% e l'ORR ha raggiunto il 93% nei pazienti non POD24. Inoltre, la terapia di combinazione di zandelisib e zanubrutinib (Zebutinib, inibitore di BeiGene BTK) ha raggiunto il 100% di ORR nel trattamento dei tumori maligni delle cellule B recidivanti o refrattari con un regime di dosaggio ottimizzato. I dati dettagliati saranno annunciati alla riunione annuale 2021 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) che si terrà all'inizio di giugno di quest'anno.

Zandelisib (ME-401) è un inibitore orale della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) delta in fase di studio. Gli inibitori di PI3Kδ sono solitamente sovraespressi nelle cellule tumorali e svolgono un ruolo chiave nella proliferazione e sopravvivenza dei tumori ematologici. Zandelisib mostra un'elevata selettività per i sottotipi di PI3Kδ e ha proprietà farmacologiche diverse da altri inibitori di PI3Kδ. Questo farmaco ha il potenziale per diventare un inibitore PI3Kδ best-in-class. Le sue caratteristiche cliniche indicano che come terapia con un singolo farmaco o in combinazione con altri farmaci antitumorali, ha l'opportunità di risolvere una serie di tumori maligni delle cellule B. Attualmente, MEI sta valutando zandelisib per il trattamento di pazienti con vari tumori maligni delle cellule B. Nel 2020, la FDA statunitense ha concesso a zandelisib lo status di fast track (BTD).

Struttura molecolare di zandelisib (fonte immagine: invivochem.com)

Gli ultimi dati dello studio di Fase 1b su zandelisib nel trattamento del FL r/r:

Lo studio clinico di Fase 1b in corso è uno studio multi-braccio, in aperto, di ottimizzazione della dose e sta attualmente utilizzando zandelisib come monoterapia e in combinazione con altre terapie per il trattamento dei tumori maligni delle cellule B r/r. I dati riportati in questo rapporto sono per i pazienti con un programma intermittente (schema intermittente, IS): 60 mg una volta al giorno per 2 cicli (28 giorni/ciclo), e quindi somministrazione intermittente, ovvero ogni ciclo (28 giorni/ciclo ) 60 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni. Un totale di 37 pazienti con FL r/r ha ricevuto il regime di dosaggio intermittente di zandelisib, in monoterapia o in combinazione con rituximab. Tra 37 pazienti con FL r/r, 22 avevano POD24. POD24 è un potente predittore di sopravvivenza globale FL.

Dati sul tasso di risposta globale (ORR): tra 37 pazienti con FL r/r, l'ORR era dell'87% e il tasso di risposta completa (CR) era del 27%. L'ORR era dell'82% nei pazienti POD24 e del 93% nei pazienti non POD24. La CR era del 18% nei pazienti POD24 e del 40% nei pazienti non POD24.

Dati clinici di zandelisib nel trattamento della FL

Durata della remissione (DOR): la DOR mediana dei pazienti con POD24 e non POD24 non è stata ancora raggiunta. Il tempo mediano di follow-up per i pazienti POD24 è stato di 15,8 mesi (intervallo: 5,6-33,1) e la durata mediana della remissione nei pazienti non POD24 è stata di 17 mesi (intervallo: 1,2-28,6).

Sopravvivenza libera da progressione (PFS): la PFS mediana dei pazienti POD24 è di 12,5 mesi e la PFS mediana dei pazienti non POD24 non è ancora stata raggiunta. Il tempo mediano di follow-up per i pazienti POD24 è stato di 19,4 mesi (intervallo: 1,8-36,5) e la durata mediana della remissione nei pazienti non POD24 è stata di 18,2 mesi (intervallo: 3,0-30,4).

Eventi avversi: Zandelisib è generalmente ben tollerato. Non c'era alcuna differenza negli eventi avversi tra il gruppo POD24 e il gruppo non POD24. Il tasso di interruzione a causa di eventi avversi (TEAE) durante il trattamento è stato dell'8% (n=3).

Il Dr. John Pagel, investigatore dello studio zandelisib e direttore delle neoplasie ematologiche presso lo Swedish Cancer Center, ha dichiarato: “I pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario (r/r FL) hanno una progressione della malattia entro 24 mesi dopo la chemioimmunoterapia di prima linea (POD24). ), rispetto ai pazienti FL r/r che hanno avuto una recidiva dopo 24 mesi (non POD24), la prognosi a lungo termine è sfavorevole e rappresenta un'elevata necessità di nuove opzioni di trattamento. I risultati positivi riportati oggi indicano che zandelisib ha il potenziale per essere pazienti FL ad alto rischio r/r fornire una nuova opzione di trattamento."

Gli ultimi dati dello studio di Fase 1b su zandelisib combinato con zanubrutinib nel trattamento dei tumori maligni delle cellule B:

Lo studio clinico di Fase 1b in corso è uno studio multi-braccio, in aperto, di ottimizzazione della dose e sta attualmente utilizzando zandelisib come monoterapia e in combinazione con altre terapie per il trattamento dei tumori maligni delle cellule B r/r. I dati in questo rapporto provengono da 20 pazienti che hanno ricevuto la terapia di combinazione zandelisib e zanubrutinib. Sono stati esplorati due regimi di dosaggio: il gruppo A ha ricevuto zandelisib 60 mg una volta al giorno per 8 settimane, quindi i primi 7 giorni di ciascun ciclo (28 giorni/ciclo), zanubrutinib dose 160 mg per via orale due volte al giorno. Il gruppo B ha ricevuto 60 mg di zandelisib una volta al giorno, a partire dal primo ciclo dei primi 7 giorni di ciascun ciclo (28 giorni/ciclo), e la dose di zanubrutinib era di 80 mg per via orale due volte al giorno. 7 pazienti sono stati arruolati nel gruppo A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL/HGBCL) e 13 pazienti nel gruppo B (7 FL, 2 CLL, 1 casi MZL, 3 casi DLBCL/HGBCL). Trattamento fino alla progressione della malattia, all'intolleranza o alla revoca del consenso informato.

Dati clinici di zandelisib nel trattamento dei tumori maligni delle cellule B

Tasso di risposta globale (ORR): tra tutti i tumori maligni delle cellule B indolenti r/r valutabili e i pazienti con LLC, l'ORR è del 100%. Tuttavia, 2 casi di DLBCL/HGBCL non hanno mostrato remissione. La remissione è di lunga durata, con un follow-up medio di 6,6 mesi (0,6-21,3) e la maggior parte dei pazienti in remissione è ancora in trattamento.

Tra gli 8 pazienti con FL, 2 (25%) hanno raggiunto la remissione completa o la remissione completa con recupero incompleto della conta delle cellule ematiche (CR/CRi=25%) e 2 dei 5 casi di LLC (40%) hanno ottenuto CR/CRi .

Nella parte completata dello studio, zandelisib 60 mg una volta al giorno è stato somministrato dal primo ciclo (28 giorni/ciclo) nei primi 7 giorni di ciascun ciclo (28 giorni/ciclo) in combinazione conzanubrutinibdose 80 mg per via orale due volte al giorno. Questo schema di dosaggio è per tutte le cellule B I tumori maligni sono ben tollerati. La combinazione di farmaci nel regime di dosaggio ottimizzato del gruppo B non causerà tossicità aggiuntiva a ciascun farmaco da solo.

Il ricercatore e assistente professore della Harvard Medical School e del Massachusetts General Hospital Cancer Center, Jacob Soumerai, MD, ha dichiarato:"I dati riportati oggi sull'uso combinato di zandelisib e zanubrutinib sono incoraggianti, sia in termini di sicurezza iniziale che efficacia. E sostenere l'espansione della valutazione dei farmaci combinati orali per varie neoplasie delle cellule B."