Il progetto del partner farmaceutico Cornerstone completa l'applicazione a rotazione di Pralsetinib per il trattamento del cancro del polmone alla FDA degli Stati Uniti!

Blueprint Medicines, partner di Cornerstone Pharmaceuticals, ha recentemente annunciato di aver completato la presentazione di una domanda di farmaco a rotazione (rolling NDA) per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo alla fusione RET alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Alla domanda viene data la revisione prioritaria. Una volta ottenuta la qualifica di revisione prioritaria, la revisione della scheda verrà completata entro 6 mesi. I dati della ricerca clinica mostrano che nei pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET che non hanno ricevuto un trattamento precedente e che hanno ricevuto la chemioterapia contenente platino, il tasso di risposta obiettiva (ORR) del trattamento preliminare è 73% e 61 %, rispettivamente, con remissione duratura e durata mediana della remissione (DOR) non è stata raggiunta.

Progettato da Blueprint Medicines, pralsetinib è un inibitore orale, potente e altamente selettivo della fusione e delle mutazioni di RET (comprese le mutazioni di resistenza previste). A giugno 2018, CStone Pharmaceuticals ha ottenuto l'autorizzazione esclusiva per lo sviluppo e la commercializzazione dei tre farmaci pralsetinib, avapritinib, fisogatinib nella Grande Cina (continente, Hong Kong, Macao e Taiwan) da Blueprint Medicines, Blueprint Medicines mantiene lo sviluppo in altri parti del mondo e il diritto di commercializzare queste tre droghe.

Questa applicazione NDA si basa sui dati dello studio ARROW di fase I / II. In questo studio, i pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET hanno ricevuto pralsetinib una volta al giorno a {{1}} mg. I risultati di una revisione centrale indipendente pubblicata all'inizio di gennaio di quest'anno hanno mostrato che a partire da {{2}}, {{3}}, la scadenza dei dati: (1) di 80 pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET che avevano precedentemente ricevuto la chemioterapia contenente platino, il tasso di risposta obiettiva (ORR) del trattamento con pralsetinib) era del 6 1% (95% IC: 50 -7 2%); nel complesso, il 95% dei pazienti presentava un restringimento del tumore, di cui il 1 4% aveva una completa regressione del tumore e il DOR mediano non era stato ancora raggiunto (95% CI: {{4} } 1. 3 mesi, inestimabile). (2) Tra 2 6 pazienti NSCLC positivi alla fusione con RET appena trattati (precedentemente non trattati), l'ORR del trattamento con pralsetinib era 73% (95% CI: 5 {{ 16}} - 88%) e il 1 2% dei pazienti ha raggiunto la remissione completa (CR), Tutti i pazienti presentavano una riduzione del tumore. (3) La sicurezza in questo studio è coerente con le relazioni precedenti, pralsetinib è ben tollerato, la maggior parte degli eventi avversi è di grado 1 o 2 e solo 4% di tutti i pazienti arruolati nello studio ARROW sono correlati al trattamento Gli eventi avversi hanno interrotto il trattamento con pralsetinib.

Struttura molecolare di pralsetinib

Le fusioni e le mutazioni attivate da RET sono fattori chiave della malattia per molti tipi di cancro, inclusi NSCLC e MTC. La fusione della RET coinvolge circa l'1-2% dei pazienti con NSCLC e circa il 10-20% dei pazienti con carcinoma papillare della tiroide (PTC), mentre le mutazioni della RET coinvolgono circa il 90% dei pazienti con MTC avanzato. Inoltre, si osservano anche cambiamenti di RET a bassa frequenza nel carcinoma del colon-retto, del carcinoma mammario, del pancreas e di altri tumori e nei pazienti con NSCLC si osserva anche la fusione di RET con resistenza ai farmaci e mutazioni di EGFR.

Attualmente, non esistono trattamenti approvati in grado di colpire selettivamente i tumori guidati da RET, sebbene l'attività RET di alcuni inibitori multi-chinasi approvati (MKI) sia in fase di valutazione negli studi clinici. Ad oggi, l'attività clinica attribuita all'inibizione della RET è incerta per questi MKI approvati, che possono essere dovuti a insufficiente inibizione della RET e tossicità fuori bersaglio. Pertanto, vi è un urgente bisogno di terapie di precisione che mirino selettivamente ai cambiamenti della RET e prevedano mutazioni resistenti ai farmaci per fornire benefici clinici di lunga durata.

Pralsetinib è un farmaco orale (una volta al giorno), altamente efficace e altamente selettivo mirato alle varianti di RET cancerogene. Blueprint Medicines è in fase di sviluppo clinico di pralsetinib per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule variante RET, carcinoma midollare della tiroide e altri tumori solidi. Negli Stati Uniti, la FDA ha concesso la designazione di terapia innovativa pralsetinib per il trattamento di pazienti con NSCLC a fusione RET che sono progrediti attraverso la chemioterapia contenente platino e pazienti con carcinoma midollare della tiroide (MTC) mutante RET che richiedono un trattamento sistemico e nessuna opzione di trattamento alternativa .

Pralsetinib è stato progettato dal team di ricerca di Blueprint Medicines sulla base della sua biblioteca composta proprietaria. Negli studi preclinici, pralsetinib ha sempre mostrato titoli sub-nanomolari contro le più comuni fusioni di geni RET, mutazioni di attivazione e mutazioni farmacoresistenti. Inoltre, la selettività di pralsetinib per la RET è significativamente migliorata rispetto agli inibitori multi-chinasi approvati, la cui efficacia per la RET è aumentata di oltre 90 volte rispetto a VEGFR 2. Inibendo le mutazioni primarie e secondarie, si prevede che il pralsetinib superi e prevenga l'insorgenza di resistenza clinica ai farmaci. Si prevede che questo trattamento raggiunga una remissione clinica di lunga durata in pazienti con diverse varianti di RET e abbia una buona sicurezza.