L'inibitore Belumosudil ha un forte effetto e BioNova Pharma ha i diritti sulla Cina!

Kadmon Holdings ha recentemente annunciato che i risultati dello studio clinico di fase 2a KD025-208 (NCT02841995) che valuta belumosudil (KD025) per il trattamento della malattia cronica da innesto contro ospite (cGVHD) sono stati pubblicati sulla rivista superiore nel campo dell'oncologia, "Journal of Clinical Oncology" (Journal of Clinical Oncology). dell'Oncologia Clinica). Per l'articolo, vedere: INibizione ROCK2 con Belumosudil (KD025) per il trattamento della malattia cronica da innesto contro ospite.

belumosudil è un inibitore selettivo selettivo della proteina chinasi 2 (ROCK2) selettiva di Rho. La nuova applicazione di farmaci (NDA) del farmaco per il trattamento del cGVHD è in fase di revisione prioritaria da parte della FDA degli Stati Uniti. La data obiettivo della legge sulla tassa sull'uso di farmaci soggetti a prescrizione medica (PDUFA) è il 30 agosto 2021. Nell'ottobre 2018, la FDA ha concesso la designazione del farmaco belumosudil breakthrough (BTD) per il trattamento dei pazienti affetti da cGVHD che hanno ricevuto 2 o più terapie sistemiche che hanno fallito. Inoltre, la FDA ha anche concesso a Belumosudil una designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento del cGVHD.

Nel novembre 2019, BioNova Pharma e Kadmon hanno raggiunto una cooperazione strategica e hanno ottenuto l'esclusivo sviluppo clinico e la commercializzazione del belumosudil (codice di sviluppo Yehui Pharma: BN101) per il trattamento della malattia da innesto contro ospite (GVHD) in China Authorization. Secondo le informazioni recuperate dal Center for Drug Evaluation (CDC) della National Medical Products Administration (NMPA) della Cina, le compresse BN101 hanno ottenuto la licenza implicita di studio clinico CDE nel giugno 2020 e l'indicazione del trattamento è cGVHD.

Harlan W. Waksal, Presidente e CEO di Kadmon, MD, ha dichiarato: "Il nostro primo studio clinico sul cGVHD dimostra che il belumosudil può portare effetti significativi e duraturi nei pazienti con cGHVD refrattario e ha un'ottima tollerabilità. Questi risultati positivi sono stati replicati nei principali studi clinici di ROCKstar e supportano la capacità del belumosudil. Attualmente, i pazienti con cGVHD hanno urgente bisogno di nuovi trattamenti. Se approvato, belumosudil porterà significato a questi pazienti Benefici clinici.

belumosudil (KD025) struttura chimica e meccanismo d'azione

il cGVHD è una complicanza fatale comune dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Nel cGVHD, le cellule immunitarie trapiantate (innesti) attaccano le cellule del paziente (ospite), causando infiammazione e fibrosi in più tessuti come la pelle, la bocca, gli occhi, le articolazioni, il fegato, il polmone, l'esofago e il tratto gastrointestinale. Negli Stati Uniti, ci sono attualmente circa 14.000 casi di pazienti affetti da cGVHD e circa 5.000 nuovi pazienti vengono aggiunti ogni anno.

belumosudil è un inibitore orale selettivo della protein chinasi 2 (ROCK2), associata a Rho, che è una via di segnalazione che regola la risposta immunitaria e la via della fibrosi. belumosudil inibisce la via di segnalazione ROCK2, può regolare le cellule Th17 pro-infiammatorie, aumentare le cellule T regolatorie (Treg), riequilibrare la risposta immunitaria e trattare la disfunzione immunitaria. Oltre al cGVHD, belumosudil è anche in fase di valutazione in uno studio clinico di fase 2 (KD025-209) per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi sistemica (SSc). Nel 2020, la FDA ha concesso a Belumosudil la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento di SSc.

KD025-208 è uno studio di fase 2a di scoperta della dose in aperto che ha arruolato 54 pazienti con cGVHD che avevano precedentemente ricevuto 1-3 terapie. I dati hanno mostrato che nelle 3 coorti di pazienti, il tasso di risposta complessivo combinato (ORR) era del 65%. La remissione è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi i pazienti con 4 o più coinvolgimento di organi. Tra i pazienti in remissione, hanno mostrato una remissione duratura, con una durata mediana di remissione (DOR) di 35 settimane. Inoltre, secondo il punteggio della scala dei sintomi Lee-cGVHD ridotto di almeno 7 punti, il 50% degli intervistati ha un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi. Belumosudil è stato anche dimostrato di ridurre l'uso di steroidi, con il 67% dei pazienti in grado di ridurre la dose di steroidi, e il 19% dei pazienti che fermano completamente gli steroidi. In questo studio, belumosudil era ben tollerato in tutte le coorti, e non sono stati osservati gravi eventi avversi legati al farmaco e nessun aumento del rischio di infezione.

belumosudil NDA è supportato dai risultati positivi dello studio clinico chiave ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Questo è uno studio randomizzato, multicentrico, open-label di fase 2 condotto su adulti e adolescenti con cGVHD che hanno precedentemente ricevuto almeno due terapie sistemiche. Nello studio, i pazienti sono stati assegnati casualmente a due gruppi e hanno ricevuto belumosudil 200 mg una volta al giorno (200 mg di QD) e 200 mg due volte al giorno (200 mg bid), 66 pazienti in ogni gruppo. In questo studio, se il limite inferiore del 95% ci del tasso di risposta complessivo (ORR) supera il 30%, viene raggiunta la significatività statistica. I risultati precedentemente annunciati hanno mostrato che in un'analisi intermedia (ottobre 2019) condotta 2 mesi dopo il completamento dell'iscrizione del paziente, lo studio aveva raggiunto l'endpoint ORR. I dati mostrano che l'ORR del gruppo QD KD025 200mg e del gruppo BID 200mg era del 64% (95%CI: 51%, 75%, p<0.0001) and="" 67%="" (95%ci:="" 54%,="" 78%,=""><0.0001), respectively="" ,="" the="" data="" are="" statistically="" significant="" and="" clinically="">

I dati di 12 mesi dello studio sono stati annunciati al 47 ° incontro annuale della Società europea per il trapianto di midollo sanguigno e osseo (EBMT2021) nel marzo 2021 (vedi: ROCKstar: Belumosudil in cGVHD – EBMT 2021 Slides). I risultati mostrano che: entro 12 mesi nell'analisi di follow-up, l'ORR del gruppo QD KD025 200mg e il gruppo BID 200mg erano del 73% (95%CI: 60%, 83%, p<0.0001) and="" 77%="" (95%ci:="" 65%,="" 87%,=""><0.0001) ),="" the="" data="" has="" clinical="" significance="" and="" statistical="" significance.="" in="" addition,="" treatment="" remission="" was="" observed="" in="" all="" key="" patient="" subgroups,="" and="" complete="" remission="" was="" observed="" in="" all="" affected="" organ="" systems="" (including="" lungs),="" including="" organs="" with="" fibrotic="">

Belumosudil ha funzionato bene in tutti gli endpoint secondari: remissione a lungo termine, con un DOR mediano di 50 settimane e il 60% dei pazienti ha avuto un tempo di remissione di ≥20 settimane. Il tasso di sopravvivenza senza fallimenti (FFS) a 12 mesi era del 58%. Nel 60% dei pazienti è stato osservato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio Lee Symptom Scale (LSS) (una misura della qualità della vita) dalla linea di base. Il 64% dei pazienti è stato in grado di ridurre le dosi di corticosteroidi e il 21% dei pazienti ha interrotto completamente il trattamento con corticosteroidi. Belumosudil era ben tollerato e gli eventi avversi erano coerenti con le aspettative nei pazienti affetti da cGVHD.

L'investigatore della ricerca ROCKstar, il presidente del comitato direttivo ROCKstar, il chief medical officer del Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC) e il professore di medicina presso il Vanderbilt University Medical Center Madan Jagasia hanno dichiarato in precedenza: "cGVHD è un importante insoddisfatto nel campo delle esigenze mediche, belumosudil ha mostrato risultati convincenti nel trattamento del cGVHD avanzato. È importante sottolineare che belumosudil è molto ben tollerato, il che consente ai partecipanti allo studio di aderire al trattamento e ottenere un sollievo terapeutico significativo. Questi I risultati mostrano che, se approvato, belumosudil ha il potenziale per diventare la pietra angolare del modello di trattamento cGVHD e porterà benefici significativi e duraturi ai pazienti con questa grave malattia.