Il programma Merck/Eisai Keytruda+Lenvima presenta una domanda in Giappone

Eisai e il suo partner Merck& Co ha recentemente annunciato di aver presentato una domanda in Giappone per combinare l'inibitore orale multi-recettore della tirosin-chinasi Lenvima (nome generico: lenvatinib) con la terapia anti-PD-1 Keytruda (nome generico: pembrolizumab) è usato in combinazione per il trattamento di pazienti con cancro del corpo uterino avanzato. In precedenza, il programma Lenvim+Keytruda aveva ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento del cancro del corpo uterino dal Ministero della salute, del lavoro e del benessere (MHLW) del Giappone. In questo sistema, questa domanda sarà soggetta a revisione prioritaria.

Vale la pena ricordare che questa è la seconda applicazione in Giappone per"immune + mirato" terapia combinata Keytruda + Lenvima. Nel marzo di quest'anno, le due parti hanno presentato la loro prima domanda in Giappone per utilizzare il programma Lenvim+Keytruda per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC).

Si stima che nel 2020 ci saranno più di 417.000 nuovi casi di cancro del corpo uterino diagnosticati in tutto il mondo e il bilancio delle vittime sarà vicino a 97.000. In Giappone, ci sono più di 17.000 nuovi casi e più di 3.000 decessi nel 2020. Il cancro dell'endometrio è il tipo più comune di cancro del corpo uterino. Si ritiene che oltre il 90% dei tumori del corpo uterino si verifichi nell'endometrio. Il tasso di sopravvivenza dei pazienti dipende fortemente dallo stadio alla diagnosi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per la malattia metastatica è del 17% e la prognosi è molto sfavorevole.

L'applicazione del regime Keytruda+Lenvima per il trattamento del cancro del corpo uterino si basa sui risultati dello studio chiave di fase 3 KEYNOTE-775/Studio 309 (NCT03517449). Lo studio è stato condotto su pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato (in Giappone, carcinoma dell'endometrio avanzato) che avevano ricevuto almeno un regime contenente platino. I risultati hanno mostrato che rispetto alla chemioterapia (doxorubicina o paclitaxel scelta dai medici), il regime Keytruda+Lenvima ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta globale (ORR) .

I dati specifici sono: nell'intera popolazione dello studio, rispetto alla chemioterapia, il programma Keytruda+Lenvima: (1) ha ridotto il rischio di morte del 38% e ha prolungato significativamente la sopravvivenza globale (OS mediana: 18,3 mesi vs. 11,4 mesi), indipendentemente dallo stato di riparazione della mancata corrispondenza; (2) Ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 44% e una sopravvivenza libera da progressione significativamente estesa (PFS mediana: 7,2 mesi contro 3,8 mesi); (3) Tasso di remissione complessivo significativamente migliorato (ORR: 31,9% vs 13,7%).

Attualmente, Merck ed Eisai stanno superando il progetto clinico LEAP, conducendo 20 studi clinici in 13 diversi tipi di tumori, incluso lo studio di fase 3 LEAP-001, che è la valutazione di prima linea di pazienti con carcinoma endometriale avanzato. I dati di questo progetto mostrano che la combinazione di Keytruda+Lenvima ha mostrato un forte effetto in molti tipi di tumori!

KEYNOTE-775/Studio 309 è uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto, condotto su pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato che hanno ricevuto almeno un regime contenente platino e ha valutato l'efficacia e l'efficacia di Keytruda e Lenvima sicurezza della terapia combinata. Lo studio ha arruolato 827 pazienti, di cui 697 pazienti avevano tumori con elevata riparazione non-MSI-H (non-MSI-H) o normale mismatch (pMMR), e 130 pazienti avevano tumori con elevata instabilità microsatellite (MSI-H) o mismatch difetto di riparazione (dMMR). Nello studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto 1:1 e hanno ricevuto: (1) Keytruda (200 mg una volta ogni 3 settimane, infusione endovenosa [IV]) per 35 cicli (circa 2 anni) e Lenvima (una volta al giorno ) 20mg, per via orale); (2) Chemioterapia (opzione del medico [TPC]: doxorubicina [60 mg/m2 ev] con una dose cumulativa massima di 500 mg/m2 una volta ogni 3 settimane; o paclitaxel [80 mg/m2 ev] per 28 giorni/ciclo [trattamento con Taxol una volta al settimana per 3 settimane, fermandosi per una settimana]).

I risultati dello studio sono stati annunciati per la prima volta al 52° meeting annuale dell'American Society of Gynecological Oncology (SGO) Women's Cancer Annual nel 2021. I dati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto il doppio endpoint primario di sopravvivenza globale (OS) e assenza di progressione sopravvivenza (PFS). E l'endpoint secondario di efficacia del tasso di risposta oggettiva (ORR). Questi risultati positivi sono stati osservati nel sottogruppo di riparazione del mismatch normale (pMMR) e nella popolazione dello studio intention-to-treat (ITT). La popolazione ITT comprende pazienti pMMR e dMMR con carcinoma endometriale avanzato. Il tempo medio di follow-up sia per la popolazione ITT che per il sottogruppo pMMR è stato di 11,4 mesi.

La terapia combinata Lenvima+Keytruda fa parte della cooperazione strategica tra Merck e Eisai Oncology. Nel marzo 2018, le due parti hanno firmato un accordo di cooperazione per un totale di 5,8 miliardi di dollari per sviluppare un singolo farmaco di Lenvima e una combinazione con Keytruda per il trattamento di più tipi di tumori.

Lenvima è un inibitore orale della tirosin-chinasi (RTK) multi-recettore con una nuova modalità di legame. Oltre a inibire l'angiogenesi tumorale, la progressione del tumore e la modificazione immunitaria del tumore, altri RTK correlati alla via di segnalazione proangiogenica e oncogena (inclusi oltre ai recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) PDGFRα, KIT e RET), può anche inibiscono l'attività della chinasi dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3) e dei recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4).

Keytruda è un'immunoterapia antitumorale anti-PD-1 che aiuta a rilevare e combattere le cellule tumorali migliorando la capacità del sistema immunitario umano. Keytruda è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2, attivando così i linfociti T che possono influenzare le cellule tumorali e le cellule sane.

Attualmente, Merck ed Eisai stanno conducendo il progetto di sviluppo clinico LEAP (LEnvatinib e Pembrolizumab) in 13 diversi tipi di tumori (carcinoma dell'endometrio, carcinoma epatocellulare, melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma a cellule renali, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo , carcinoma uroteliale, colangiocarcinoma, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, glioblastoma, carcinoma ovarico e carcinoma mammario triplo negativo) continuano a studiare la combinazione Keytruda+Lenvima in 20 studi clinici. I dati di questo progetto mostrano che la combinazione di Keytruda+Lenvima ha mostrato un forte effetto in molti tipi di tumori!