La nuova generazione di PI3Kδ/CK1-ε Dual Inhibitor Ukoniq è stata approvata dalla FDA statunitense!

TG Therapeutics è un'azienda biofarmaceutica dedicata allo sviluppo di terapie innovative per pazienti con malattie mediate da cellule B. Recentemente, l'azienda ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accelerato l'approvazione di Ukoniq (umbralisib, compresse da 200 mg) per il trattamento: (1) ha ricevuto almeno una ricaduta o refrattario a base di pazienti regime anti-CD20 con linfoma di zona marginale (MZL); (2) Pazienti adulti con linfoma follicolare recidivante o refrattario (FL) che hanno ricevuto almeno 3 terapie sistemiche. In termini di farmaci, la dose raccomandata di Ukoniq è di 800 mg (4 compresse), assunta una volta al giorno per via orale con il cibo.

Vale la pena ricordare che Ukoniq è il primo e unico δ orale, una volta al giorno, fosfoinositide-3-chinasi δ (PI3K-δ) e caseina chinasi 1 approvato per trattare mzl recidivante / refrattario e FL. -ε (CK1-ε) doppio inibitore. Sulla base dei dati del tasso di risposta complessivo (ORR) dello studio UNITY-NHL di fase 2 (NCT02793583), Ukoniq ha ricevuto un'approvazione accelerata. L'approvazione continua di queste indicazioni dipenderà dalla verifica e dalla descrizione dei benefici clinici nelle prove di conferma. Tra le 2 indicazioni, all'indicazione MZL è stata concessa una revisione prioritaria. Inoltre, Ukoniq ha precedentemente ottenuto la Breakthrough Drug Designation (BTD) per il trattamento della MZL e della Orphan Drug Designation (ODD) per il trattamento di MZL e FL.

Michael S. Weiss, Executive Chairman e CEO di TG Therapeutics, ha dichiarato: "L'approvazione di Ukoniq oggi segna una giornata storica per la nostra azienda. Questa è la prima approvazione che abbiamo ricevuto. Siamo molto lieti di poter integrare i nuovi inibitori PI3K-δ e CK1 -ε portano pazienti MZL e FL recidivanti / refrattari.

Il Dr. Nathan Fowler, presidente di ricerca della coorte MZL&FL dello studio UNITY-NHL e professore di medicina presso l'University of Texas MD Anderson Cancer Center, ha dichiarato: "Nonostante i progressi nel trattamento, MZL e FL sono ancora malattie incurabili. Per i pazienti che recidiva dopo il trattamento precedente Le opzioni di trattamento sono limitate e non esiste uno standard di cura chiaro. Con l'approvazione di umbralisib, ora abbiamo un'opzione mirata, orale, una volta al giorno, che offre ai pazienti una nuova opzione di trattamento, e anche per combattere questi La malattia porta nuova speranza.

Questa approvazione si basa sui dati di due coorti a braccio singolo nello studio UNITY-NHL Phase 2b. UNITY-NHL è uno studio multicentrico di fase 2b in aperto. Due coorti hanno valutato Ukoniq come monoterapia per 69 pazienti con MZL recidivante/refrattario (precedentemente ha ricevuto almeno una terapia, incluso un protocollo anti-CD20), 117 pazienti con FL recidivante/refrattario (precedentemente ricevuto almeno 2 terapie sistemiche, tra cui un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante). Ogni coorte ha raggiunto il suo obiettivo primario di tasso di risposta globale (ORR) e ha raggiunto l'orientamento obiettivo aziendale del 40-50% confermato dall'Independent Review Committee (IRC).

I dati della coorte MZL hanno mostrato che l'ORR era del 49%, il cui tasso di risposta completo (CR) era del 16%, il tasso di risposta parziale (PR) era del 33% e la durata mediana della risposta (DOR) non era ancora stata raggiunta. I dati della coorte FL hanno mostrato: ORR era 43%, di cui CR al 3,4%, PR al 39% e DOR mediano 11,1 mesi. Nello studio, Ukoniq era ben tollerato e sicuro.

Il principio farmaceutico attivo di Ukoniq è umbralisib, che è un inibitore orale, una volta al giorno a doppia azione di PI3Kδ e CK1-ε, che può permettergli di superare alcuni dei problemi di tolleranza associati alla prima generazione di inibitori pi3Kδ. La fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3K) è una classe di enzimi coinvolti nella proliferazione e sopravvivenza cellulare, nella differenziazione cellulare, nel trasporto intracellulare e nell'immunità. PI3K ha quattro sottotipi (α, β, δ e γ), tra cui il sottotipo δ è fortemente espresso nelle cellule di origine ematopoietica ed è spesso associato a linfoma associato alle cellule B.

Umbrasib ha potenza nanomolare per il sottotipo delta di PI3K, e ha un'alta selettività per i sottotipi alfa, beta e gamma. Umbralisib inibisce anche in modo univoco la caseina chinasi 1-ε (CK1-ε), che può avere un effetto anti-cancro diretto, e può anche modulare l'attività delle cellule T associata a eventi avversi immuno-mediati osservati nei precedenti inibitori PI3K.

Gli inibitori di PI3Kδ attualmente approvati sono correlati alla tossicità autoimmune mediata, come tossicità epatica, tossicità polmonare e colite. Rispetto agli inibitori PI3K approvati, la differenza di specificità di Umbralisib, il suo effetto inibitorio unico sulla CK1-ε e la sua struttura chimica unica e brevettata possono avere caratteristiche diverse nella classe di inibitori PI3K.

Umbralisib ha dimostrato la sua attività in modelli preclinici e studi clinici di neoplasie ematologiche. Attualmente, gli studi di fase IIb e fase III nei pazienti affetti da CLL e NHL continuano a valutare il potenziale terapeutico dell'umbralisib.

Oltre all'umbralisib, TG sta anche sviluppando un farmaco anticorpale monoclonale ublituximab (TG-1101), che è un anticorpo monoclonale IgG1 chiognerico glicoingegnerizzato che prende di mira CD20. Attualmente è in fase III sviluppo clinico per valutare il trattamento del cancro. (Leucemia linfocitica cronica [CLL], linfoma non Hodgkin [NHL]) e indicazioni non tumorali (mieloma multiplo [MM]).

Inoltre, TG ha una serie di risorse che sono entrate negli studi clinici di fase I, tra cui l'anticorpo monoclonale PD-L1 TG-1501, l'inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) legato covalentemente TG-1701, ecc.