La FDA degli Stati Uniti approva Onureg: la prima terapia continua per l'AML per pazienti con remissione completa

Bristol-Myers Squibb (BMS) ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato Onureg (Azacitidine 300mg tablets, CC-486), una nuova terapia orale per la prima volta Continuazione del trattamento per pazienti adulti con remissione di mieloide acuta leucemia (LMA), in particolare: per ricevere chemioterapia di induzione intensiva per ottenere la prima remissione completa (CR) o remissione completa (CRi) con recupero incompleto della conta delle cellule del sangue e non è possibile completare la cura intensiva Continuare il trattamento di pazienti adulti con LMA che hanno sottoposti a terapia (come il trapianto di cellule staminali ematopoietiche). L'AML è una delle leucemie acute più comuni negli adulti.

Vale la pena ricordare che Onureg è la prima e unica terapia di continuazione per AML approvata dalla FDA per i pazienti in remissione. Onureg è stato approvato attraverso un processo di revisione prioritaria. Attualmente, la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA) per il farmaco per la stessa indicazione è anche in fase di revisione da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA). In termini di farmaci, Onureg può continuare fino a quando la malattia progredisce o si verifica una tossicità inaccettabile. A causa delle differenze significative nei parametri farmacocinetici, Onureg non deve sostituire l'azacitidina per via endovenosa o sottocutanea.

L'ingrediente farmaceutico attivo di Onureg&è CC-486 (azacitidina), un agente di ipometilazione orale che si lega al DNA e all'RNA, consentendo una regolazione epigenetica continua a causa dell'esposizione prolungata. Attualmente, il farmaco viene sviluppato come modificatore epigenetico per il trattamento di vari tumori ematologici. Si pensa che il meccanismo principale dell'azione del farmaco&sia l'ipometilazione del DNA e la citotossicità diretta verso cellule ematopoietiche anormali nel midollo osseo. L'ipometilazione può ripristinare la normale funzione dei geni essenziali per la differenziazione e la proliferazione.

Struttura chimica dell'azacitidina

L'AML è il tipo più comune di leucemia acuta. L'AML inizia nel midollo osseo, ma entra rapidamente nel flusso sanguigno. A differenza del normale sviluppo dei globuli, nell'AML, il rapido accumulo di globuli bianchi anormali nel midollo osseo può interferire con la produzione di globuli normali, con conseguente diminuzione dei globuli bianchi sani, globuli rossi e piastrine. L'AML è una malattia complessa e diversificata, correlata a una varietà di mutazioni genetiche. Se non trattata, la condizione di solito peggiora rapidamente.

I pazienti adulti con LMA di nuova diagnosi possono solitamente ottenere una remissione completa attraverso la chemioterapia di induzione, ma molti pazienti avranno una ricaduta e avranno scarsi risultati. I pazienti in remissione necessitano urgentemente di un piano di trattamento che possa ridurre il rischio di recidiva e prolungare la sopravvivenza globale. L'approvazione di Onureg per la commercializzazione affronterà le urgenti esigenze mediche della popolazione di pazienti con AML per nuove opzioni di trattamento di mantenimento.

Questa approvazione si basa sui risultati di efficacia e sicurezza dello studio cardine di fase III QUAZAR AML-001. Lo studio è stato condotto su pazienti con LMA di nuova diagnosi che hanno ricevuto chemioterapia di induzione intensiva e la loro condizione si è risolta, e ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Onureg come trattamento di mantenimento di prima linea. I risultati hanno mostrato che rispetto al placebo, Onureg ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale (OS, endpoint primario) di quasi 10 mesi nel trattamento di mantenimento di prima linea (OS mediana: 24,7 mesi vs 14,8 mesi, p=0,0009), La sopravvivenza libera da recidive (RFS, endpoint secondario chiave) è stato significativamente aumentato di oltre il doppio (PFS mediana: 10,2 mesi vs 4,8 mesi, p=0,0001) ei risultati sono stati miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi.

Il ricercatore capo del QUAZAR AML-001, Alfred Hospital di Melbourne, Australia e il dott.Andrew Wei della Monash University, ha dichiarato:" Nei pazienti con leucemia mieloide acuta che hanno raggiunto la remissione completa per la prima volta nello studio QUAZAR AML-001, Onureg il trattamento continuato ha mostrato benefici in termini di sopravvivenza globale. In particolare, data la sua formulazione orale una volta al giorno, il farmaco ha il potenziale per raggiungere questo obiettivo in modo conveniente. Questa approvazione aiuterà a stabilire un trattamento continuo con Onureg come componente standard del trattamento della LMA per la prima volta dopo la chemioterapia. Pazienti adulti con LMA che hanno raggiunto la remissione completa e non possono continuare terapie curative intensive come il trapianto di cellule staminali ematopoietiche."

Il Dr. Giovanni Caforio, Presidente e CEO di Bristol-Myers Squibb ha dichiarato:" L'approvazione di Onureg da parte della FDA&è il risultato di oltre dieci anni di ricerca e 13 studi preclinici e clinici. Ringraziamo i pazienti, le famiglie e gli operatori sanitari che hanno partecipato e sostenuto questi studi. Persone, hanno finalmente reso possibile il progresso di oggi. Questa pietra miliare rappresenta il nostro impegno per aiutare i pazienti con cancro intrattabile a vivere più a lungo e, con la pandemia COVID-19, l'approvazione di Onureg come trattamento orale per i pazienti è più che mai più significativa."

QUAZAR AML-001 è uno studio di Fase III internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti arruolati avevano un'età ≥55 anni, leucemia mieloide acuta de novo o secondaria, citogenetica a rischio moderato o alto, prima remissione completa (CR) o remissione completa con recupero ematico incompleto (CRi) dopo chemioterapia di induzione intensiva. A seconda della scelta dello sperimentatore' il paziente ha ricevuto chemioterapia di induzione intensiva, con o senza chemioterapia di consolidamento, ed è stato considerato non un candidato per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima dell'inizio dello studio.

Dopo chemioterapia di induzione intensiva, l'81% dei pazienti ha raggiunto la CR e il 19% ha raggiunto la CRi. L'80% dei pazienti ha ricevuto almeno un ciclo di terapia di consolidamento prima di partecipare allo studio. 472 pazienti sono stati quindi divisi casualmente in due gruppi in un rapporto 1: 1 e hanno ricevuto: trattamento con Onureg 300 mg (n=238), trattamento con placebo (n=234), una volta al giorno, ogni ciclo di trattamento per 14 giorni, ogni 28 Day è un ciclo. Nello studio, i pazienti continuano a ricevere il trattamento fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia.

Con un follow-up mediano di 41,2 mesi, il gruppo di trattamento Onureg ha mostrato un miglioramento significativo dell'endpoint primario dell'OS rispetto al gruppo placebo. L'OS mediana dal punto temporale di randomizzazione nel gruppo di trattamento Onureg era di 24,7 mesi, mentre quella nel gruppo placebo era di 14,8 mesi (p=0,0009; HR=0,69 [IC 95%: 0,55, 0. 86]) . In termini di RFS endpoint secondario chiave, la RFS mediana è stata di 10,2 mesi nel gruppo di trattamento Onureg e 4,8 mesi nel gruppo placebo (p=0,0001; HR=0,65 [IC 95%: 0,52, 0,81]). Indipendentemente dalla categoria di rischio citogenetico, dallo stato di consolidamento precedente o dallo stato di CR / CRi al momento dell'arruolamento, OS e RFS nel gruppo di trattamento Onureg sono migliorati rispetto al gruppo placebo. Rispetto al gruppo placebo, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) nel gruppo di trattamento Onureg è rimasta invariata rispetto al basale.

Il ciclo di trattamento mediano di Onureg&# 39 è di 12 cicli (1-80) e il placebo è di 6 cicli (1-73). Gli eventi avversi (EA) più comuni in tutti i gradi di Onureg e placebo sono stati nausea (65% vs 24%), vomito (60% vs 10%) e diarrea (50% vs 22%). Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni per CC-486 e placebo sono stati neutropenia (41% vs 24%), trombocitopenia (23% vs 22%) e anemia (14% vs 13%). Il 34% e il 25% dei pazienti nel gruppo di trattamento Onureg e il gruppo placebo hanno avuto eventi avversi gravi, principalmente infezioni, che si sono verificati rispettivamente nel 17% e nell'8% dei pazienti nei due gruppi. Il 13% e il 4% dei pazienti nel gruppo di trattamento Onureg e nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.