La FDA degli Stati Uniti ha concesso l'inibitore Novartis STAMP Asciminib 2 Breakthrough Drug Qualifications!

Novartis ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha concesso al farmaco antitumorale mirato asciminib (ABL001) due qualifiche rivoluzionarie (BTD): (1) Per il trattamento, almeno due sono stati precedentemente trattati con inibitore della tirosina chinasi ( TKI), pazienti adulti con leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph + LMC-CP); (2) per il trattamento di pazienti adulti con LMC-CP Ph + con mutazione T315I.

Sebbene il trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC) abbia fatto grandi progressi negli ultimi decenni, alcuni pazienti che sono stati trattati hanno difficoltà a raggiungere gli obiettivi del trattamento a causa della resistenza ai farmaci e dell'intolleranza. Con poche opzioni di trattamento rimanenti, i pazienti in post-cura possono essere a rischio di progressione.

Asciminib è un inibitore STAMP, che in precedenza è stato concesso Fast Track Status (FTD) dalla FDA statunitense. Il farmaco è un farmaco che prende di mira specificamente la tasca miristoile (STAMP) della proteina BCR-ABL1, che blocca BCR-ABL1 in una conformazione inattiva. I farmaci competitivi attualmente sul mercato sono combinati con il sito di legame dell'ATP della proteina BCR-ABL1. Asciminib agisce agendo su un'altra parte della chinasi, la tasca del miristoile ABL.

In quanto inibitore dello STAMP, asciminib può superare le mutazioni nel sito di legame dell'ATP di BCR-ABL1, il che può aiutare a risolvere la resistenza al TKI nel successivo trattamento della LMC e può risolvere l'attività fuori bersaglio, migliorando così la prognosi dei pazienti. Attualmente, Novartis sta conducendo una serie di studi clinici per valutare asciminib per pazienti con LMC che hanno ricevuto terapie multiple, così come altri TKI per il trattamento di pazienti con LMC di nuova diagnosi.

La FDA ha concesso ad asciminib BTD sulla base di: (1) I risultati dello studio ASCEMBL di fase III, che è stato condotto su pazienti adulti con LMC-CP Ph + resistenti o intolleranti ad almeno 2 TKI. Asciminib e Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, prodotto Pfizer) sono stati confrontati; (2) i risultati di uno studio di fase I, lo studio ha arruolato pazienti con LMC Ph +, alcuni dei quali portatori della mutazione T315I.

I risultati di questi due studi sono stati annunciati al meeting annuale 2020 dell'American Society of Hematology (ASH). Novartis prevede di presentare una domanda di marketing per asciminib nella prima metà del 2021, per la revisione nell'ambito del progetto di revisione oncologica in tempo reale del Centro di eccellenza oncologico della FDA.

Struttura chimica di asciminib (fonte immagine: medchemexpress.cn)

Negli ultimi anni, il trattamento della LMC ha fatto progressi. I medici possono scegliere tra alcuni TKI durante il trattamento di pazienti con LMC Ph +, inclusi Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) e Tasigna (nilotinib, Nilotinib) di Novartis. La maggior parte dei pazienti in terapia farmacologica è ancora in vita dopo 10 anni, ma è ancora a rischio di progressione della malattia.

Sebbene i pazienti che sono resistenti al trattamento iniziale possano passare a un altro TKI (cioè, terapia TKI sequenziale), molte terapie approvate prendono di mira lo stesso sito di legame dell'ATP sulla chinasi ABL1. La somiglianza tra queste terapie significa che le mutazioni in una regione della chinasi possono rendere inefficaci molti farmaci. In altre parole, il trattamento sequenziale TKI può essere associato a una maggiore resistenza ai farmaci e intolleranza.

Lo studio ASCEMBL di fase 3 è stato condotto su pazienti con LMC-CP Ph + che erano resistenti o intolleranti ad almeno due TKI. Nello studio, 233 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere asciminib (40 mg due volte al giorno, n=157) o Bosulif (500 mg una volta al giorno, n=76).

I dati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: alla 24a settimana di trattamento, rispetto al gruppo Bosulif, il maggior tasso di risposta molecolare (MMR) nel gruppo asciminib era quasi raddoppiato (25,5% vs 13,2%; entrambi i bracci p=0,029). Inoltre, alla 24a settimana di trattamento, il tasso di risposta citogenetica completa era più alto nel gruppo asciminib rispetto al gruppo Bosulif (CCyR: 40,8% vs 24,2%) e il tasso di risposta molecolare profonda (DMR) era più alto: 10,8% nel gruppo asciminib, l'8,9% dei pazienti ha raggiunto MR4 e MR4,5, rispetto al 5,3% e all'1,3% del gruppo Bosulif.

L'incidenza di eventi avversi di grado 3 (EA) nel gruppo asciminib e nel gruppo Bosulif è stata rispettivamente del 50,6% e del 60,5%. Nel gruppo asciminib, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata del 5,8%, rispetto al 21,1% nel gruppo Bosulif. Allo stesso modo, la frequenza degli eventi avversi che hanno richiesto l'interruzione della dose e / o l'aggiustamento della dose nel gruppo asciminib è stata inferiore a quella di Bosulif (37,8% vs 60,5%). Alla fine dei dati della riunione annuale ASH, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo asciminib rispetto al gruppo Bosulif stava ancora ricevendo il trattamento (61,8% vs 30,3%).

Gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 (incidenza> 10%) nel gruppo asciminib sono stati trombocitopenia (17,3%) e neutropenia (14,7%), mentre il gruppo Bosulif è risultato elevato alanina aminotransferasi (ALT) (14,5%) neutropenia (11,8%) e diarrea (10,5%). Due pazienti (1,3%) nel gruppo asciminib (ictus ischemico ed embolia arteriosa) sono deceduti; nel gruppo Bosulif, un paziente (1,3%) (in shock settico) è deceduto. Gli eventi avversi più comuni (tutti i gradi; ≥20%): trombocitopenia (28,8%) e neutropenia (21,8%) nel gruppo asciminib, diarrea (71,1%) e nausea (46,1%) nel gruppo Bosulif, ALT elevata (27,6 %), vomito (26,3%), eruzione cutanea (23,7%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (21,1%), neutropenia (21,1%) e trombocitopenia (18,4%).