La FDA degli Stati Uniti si rifiuta di approvare l'inibitore NHE3 Tenapanor--1/2

Ardelyx è impegnata nello sviluppo di terapie innovative per migliorare il trattamento dei pazienti con malattie renali e cardiache e renali. La società ha recentemente annunciato di aver ricevuto una lettera di risposta completa (CRL) dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense in merito a una nuova domanda di farmaco (NDA) per l'inibitore dello scambiatore di idrogeno sodio 3 (NHE3) orale. Controllare i livelli sierici di fosforo in pazienti adulti con malattia renale cronica (CKD) in dialisi (trattamento dell'iperfosfatemia). La NDA è supportata da un progetto di sviluppo completo che coinvolge più di 1.000 pazienti, inclusi tre studi clinici di fase 3, che hanno soddisfatto tutti gli endpoint primari e secondari chiave.

Secondo il CRL, sebbene la FDA concordi sul fatto che "i dati presentati forniscono molte prove che tenapanor può ridurre efficacemente il fosforo sierico nei pazienti in dialisi con insufficienza renale cronica", descrive l'entità dell'effetto del trattamento come "piccolo e poco chiaro nel significato clinico". Inoltre, la FDA ha sottolineato che per l'approvazione della domanda, Ardelyx deve "condurre ulteriori studi completi e ben controllati per dimostrare effetti terapeutici clinicamente rilevanti sul fosforo sierico, o per i pazienti con insufficienza renale cronica da dialisi che sono considerati causati da iperfosfatemia L'impatto dell'esito clinico. Non si fa menzione di sicurezza, farmacologia clinica/biofarmaci, CMC o problemi non clinici nella CRL.

La FDA ha espresso la propria disponibilità a incontrare Ardelyx per discutere le opzioni approvate. A tal fine, l'azienda intende tenere quanto prima una riunione di Classe A per discutere la CRL e determinare il modo potenziale per approvare il tenapanor per il controllo del fosforo sierico nei pazienti adulti in dialisi con insufficienza renale cronica.

Mike Raab, Presidente e CEO di Ardelyx, ha dichiarato:"Siamo rattristati da queste informazioni dalla FDA e da ciò che significano per i pazienti e i loro medici curanti. Crediamo ancora che tenapanor sia un'importante e prima iniziativa per i pazienti con alto fosforo. -in-class) opzioni di trattamento. Non siamo d'accordo con la valutazione soggettiva della FDA della rilevanza clinica di tenapanor nei nostri studi. Questi studi hanno raggiunto tutti gli endpoint clinici approvati dalla FDA. A nostro avviso, in tutto il nostro studio clinico, i dati sulla riduzione del fosforo sierico generati dal trattamento con tenapanor sono significativi e clinicamente significativi. Collaboreremo con l'agenzia per risolvere i problemi sollevati e trovare un percorso rapido il più possibile."

Il Dr. Arnold Silva, Direttore della Ricerca Clinica presso il Boise Kidney and Hypertension Institute negli Stati Uniti, ha dichiarato: “La riduzione del fosforo sierico è la mia massima priorità nella gestione dei pazienti in dialisi, ed è anche guidata dal sistema di revisione paritaria riconosciuto a livello mondiale Linee guida per la pratica clinica KDIGO. Standard di cura stabiliti. Anni di ricerche hanno dimostrato che anche un leggero aumento del fosforo sierico avrà un impatto negativo. Nonostante i nostri migliori sforzi sui trattamenti attualmente disponibili, la gestione del fosforo sierico è ancora una sfida importante. Abbiamo bisogno di nuovi strumenti. Ho seguito da vicino l'ampio sviluppo clinico di tenapanor, non solo come nefrologo interessato, ma anche come ricercatore clinico. Ho assistito ai benefici clinici di tenapanor per i miei pazienti. La cosa scioccante è che, nonostante una grande quantità di dati clinici che ne dimostrino la sicurezza e l'efficacia, la FDA non ha approvato questo nuovo farmaco con meccanismo."

Glenn Chertow, direttore del Dipartimento di Nefrologia e Professore di Medicina presso la Stanford University negli Stati Uniti, ha dichiarato: “Né la dialisi peritoneale né l'emodialisi possono fornire un adeguato controllo del fosforo sierico. I farmaci devono essere usati. Sfortunatamente, i chelanti del fosfato - usati da soli o in combinazione - i livelli sierici di fosforo sono raramente controllati in modo stabile. L'iperfosfatemia persistente può portare a malnutrizione, calcificazione, arteriosclerosi accelerata, malattie vascolari, fratture e altre complicazioni che influiscono gravemente sulla vita dei pazienti. L'effetto di tenapanor sul fosforo sierico è stato osservato nello studio di fase 3. L'impatto ha un significato clinico. Tenapanor consentirà a più pazienti di raggiungere la concentrazione target di fosforo sierico e porterà significativi benefici clinici a questo gruppo vulnerabile."

Tenapanor struttura chimica

Tenapanor è stato scoperto e sviluppato da Ardelyx. Viene utilizzato principalmente per il trattamento della sindrome dell'intestino irritabile di tipo stitichezza (IBS-C) e dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale-emodialisi (ESRD-HD) con iperfosfatemia. Tenapanor è un farmaco orale brevettato di prima classe con un meccanismo d'azione unico, che agisce localmente nel tratto intestinale e inibisce lo scambiatore di sodio idrogeno 3 (NHE3). NHE3 è un antiporter espresso sulla superficie superiore delle cellule epiteliali nell'intestino tenue e nel colon. Assorbe sodio (Na+) scambiando protoni (H+) ed è principalmente responsabile dell'assorbimento del sodio alimentare.