Una nuova classe di farmaci ipoglicemizzanti imeglimin: un meccanismo unico offre un potenziale illimitato, sarà lanciata nel 2021

Poxel SA è un'azienda biofarmaceutica con sede a Lione, in Francia, dedicata allo sviluppo di terapie innovative per il trattamento delle malattie metaboliche, tra cui il diabete di tipo 2 e la steatoepatite non alcolica (NASH). Recentemente, l'azienda ha annunciato i risultati di due studi di fase 3 (TIMES 2, TIMES 3) del nuovo farmaco ipoglicemizzante orale imeglimin nel trattamento del diabete di tipo 2 al 56 ° congresso annuale della European Association for the Study of Diabetes (EASD). I risultati hanno mostrato che imeglimin ha raggiunto gli endpoint e gli obiettivi primari e ha mostrato una buona sicurezza e tollerabilità.

Imeglimin è un farmaco di prima classe con un nuovo meccanismo d'azione (MOA) mirato alla bioenergetica mitocondriale, che può migliorare i disturbi della secrezione di insulina e la sensibilità all'insulina, entrambi sono fattori chiave che portano al diabete di tipo 2. Imeglimin ha un doppio meccanismo d'azione unico e ha il potenziale per trattare il diabete di tipo 2 in tutte le fasi dell'attuale modello di trattamento. Può essere utilizzato come monoterapia o come supplemento ad altre terapie ipoglicemizzanti.

Nell'agosto di quest'anno, Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma), partner di Poxel' ha presentato una domanda di imeglimin per un nuovo farmaco (NDA) in Giappone, che dovrebbe essere approvata per la commercializzazione nel 2021. La domanda si basa sui dati dal progetto di sviluppo clinico di Fase III TIMES. Il progetto comprende 3 studi chiave di fase III (TIMES1, TIMES2, TIMES3), che coinvolgono più di 1.100 pazienti in Giappone. In questi studi, la dose di imeglimin è di 1000 mg, per via orale due volte al giorno. I risultati dello studio hanno confermato l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di imeglimin in monoterapia, in combinazione con i farmaci ipoglicemizzanti orali o le preparazioni di insulina in commercio, per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2 giapponese.

struttura chimica imeglimin (fonte immagine: Wikipedia)

—— Studio TIMES 2: è uno studio di fase 3 a gruppi paralleli di 52 settimane, in aperto, che ha arruolato 714 pazienti giapponesi con diabete di tipo 2 per valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di imeglimin. In questo studio, imeglimin è stato somministrato per via orale (1000 mg, due volte al giorno) come agente singolo o in combinazione con farmaci ipoglicemizzanti esistenti, tra cui un inibitore DPP-4, un inibitore SGLT2 e un farmaco biguanide, un farmaco sulfonilurea, un glinide farmaco, un inibitore dell'α-glucosidasi, un farmaco tiazolidina e un agonista del recettore GLP1 per iniezione.

La riunione dell'EASD ha riportato dati dettagliati sul gruppo di trattamento combinato di imeglimin e altri farmaci ipoglicemizzanti orali. I risultati hanno mostrato che alla fine di 52 settimane di trattamento, le variazioni di HbA1c in ciascun gruppo di trattamento di combinazione rispetto al basale erano: inibitore della DPP-4 (-0,92%), tiazolidinedione (-0,88%), α-glucoside inibitori enzimatici (- 0,85%), gliclades (-0,70%), metformina (una biguanide, -0,67%), inibitori SGLT2 (-0,57%), sulfonilurea (-0,56%). In monoterapia con imeglimin, la variazione rispetto al basale dell'HbA1c è stata (-0,46%). Dato che gli inibitori della DPP-4 sono in una posizione di leadership nel mercato giapponese e circa l'80% dei pazienti con diabete di tipo 2 riceve questo tipo di trattamento farmacologico, la notevole efficacia osservata nell'applicazione combinata di imeglimin e inibitori della DPP-4 è molto Impressionante.

I risultati dello studio rafforzano ulteriormente le caratteristiche differenziate di imeglimin, dimostrando che imeglimin ha un duplice meccanismo di aumentare la secrezione di insulina e migliorare la sensibilità all'insulina e mostra una maggiore efficacia se combinato con farmaci con meccanismi d'azione complementari. In questo studio, imeglimin ha mostrato una buona tolleranza alla sicurezza ed era coerente con studi precedenti.

—— Studio TIMES 3: è uno studio randomizzato di 16 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, con un periodo di espansione in aperto di 36 settimane. Lo studio ha incluso un totale di 215 pazienti giapponesi con diabete di tipo 2 che hanno ricevuto una terapia insulinica con livelli di zucchero nel sangue scarsamente controllati e ha valutato l'efficacia e la sicurezza di imeglimin combinato con insulina. L'endpoint primario dello studio era la variazione rispetto al basale dell'emoglobina glicosilata A1c (HbA1c) alla 16a settimana di trattamento.

I risultati hanno mostrato che nella fase randomizzata in doppio cieco controllata con placebo, imeglimin combinato con la terapia insulinica ha mostrato un effetto ipoglicemico significativo: alla 16a settimana di trattamento, rispetto al gruppo di terapia insulinica placebo +, HbA1c nell'imeglimin + il gruppo trattato con insulina era significativamente inferiore al basale (l'HbA1c aggiustato per placebo ha una variazione media dal basale di -0,60%) e i dati hanno una differenza statisticamente significativa (p< 0,0001),="" raggiungendo="" il="" valore="" primario="" endpoint="" dello="">

Nel periodo di espansione in aperto, 208 pazienti che hanno completato il periodo in doppio cieco di 16 settimane hanno ricevuto imeglimin orale (1000 mg, due volte al giorno) e terapia insulinica per 36 settimane. Alla fine del periodo di espansione in aperto, la diminuzione osservata di HbA1c è stata: (1) Pazienti che hanno ricevuto imeglimin e terapia insulinica per 52 settimane (imeglimin + terapia insulinica per 16 settimane, imeglimin + terapia insulinica per 36 settimane) è cambiata dal basale a -0,64%; (2) Per i pazienti che hanno ricevuto imeglimin e insulina nelle ultime 36 settimane (placebo + insulina per 16 settimane, imeglimin + insulina per 36 settimane), la variazione rispetto al basale è stata -0,54%.

Nel complesso, è stato osservato che imeglimin ha una sicurezza e una tollerabilità favorevoli per 52 settimane. Durante le prime 16 settimane di trattamento in doppio cieco controllato con placebo, l'incidenza di eventi avversi (TEAE) durante il trattamento è stata simile a quella del gruppo placebo. Durante il periodo di estensione di 36 settimane, la sicurezza e la tollerabilità sono state coerenti con la prima parte dello studio. Non si è verificato alcun evento di ipoglicemia grave e la maggior parte degli eventi di ipoglicemia segnalati è stata lieve.

Imeglimin appartiene a una nuova classe di preparati chimici orali chiamati Glimins. È il primo prodotto candidato di questa classe di farmaci ad entrare nello sviluppo clinico. Ha un meccanismo d'azione unico, prende di mira la bioenergetica mitocondriale ed è l'unico che può colpire simultaneamente un farmaco ipoglicemico orale che funziona in tutti e tre gli organi chiave (fegato, muscoli e pancreas) per l'omeostasi del glucosio.

È stato dimostrato che imeglimin riduce la glicemia aumentando la secrezione di insulina, migliorando la sensibilità all'insulina e inibendo la gluconeogenesi. Questo meccanismo d'azione ha anche il potenziale per prevenire la disfunzione endoteliale e la disfunzione diastolica e ha un effetto protettivo sui difetti microvascolari e macrovascolari causati dal diabete. Inoltre, l'imeglimin ha anche un potenziale effetto protettivo sulla sopravvivenza e sulla funzione delle cellule β.

Questo meccanismo d'azione unico fornisce a imeglimin un potenziale illimitato per il trattamento del diabete di tipo 2 in quasi tutte le fasi dell'attuale modello di trattamento ipoglicemico, anche come monoterapia o come terapia aggiuntiva ad altri farmaci ipoglicemici.

Poxel e Sumitomo Pharmaceuticals hanno stabilito una partnership strategica nell'ottobre 2017 per sviluppare e commercializzare imeglimin per il trattamento del diabete di tipo 2 in Giappone, Cina, Corea del Sud e altri 9 paesi del sud-est asiatico e dell'Asia orientale. Nel febbraio 2018, Roivant Sciences e Poxel hanno firmato un accordo da 650 milioni di dollari per sviluppare e commercializzare imeglimin nei mercati al di fuori dei suddetti paesi e regioni, inclusi gli Stati Uniti e l'Unione Europea. Attualmente, Metavant Sciences e Poxel, società sotto Roivant Sciences, stanno pianificando di realizzare progetti clinici di Fase III negli Stati Uniti e nell'Unione Europea.