L'inibitore PARP di seconda generazione di AstraZeneca AZD5305 viene applicato per applicazioni cliniche

Il 6 luglio, il sito web ufficiale del CDE ha mostrato che l'applicazione clinica dell'inibitore PARP (PARP1 altamente selettivo) AZD5305 di seconda generazione di AstraZeneca&è stata accettata dalla State Food and Drug Administration.

Da quando olaparib è stato approvato per il carcinoma ovarico BRCA-mutato (BRCAm) nel 2014, è stata sviluppata una varietà di inibitori di PARP che hanno ottenuto un successo diffuso. Tuttavia, gli effetti avversi dei farmaci limitano la loro capacità di essere utilizzati in combinazione con i farmaci chemioterapici.

La maggior parte degli inibitori di PARP di prima generazione sono stati sviluppati e ottimizzati prima che fosse scoperto il concetto di cattura di PARP1-DNA, che è il meccanismo mediante il quale gli inibitori di PARP esercitano un effetto letale sintetico sulle cellule BRCAm. Inoltre, poiché gli inibitori di PARP di prima generazione non sono ottimizzati selettivamente nella famiglia PARP, ciò può portare a effetti collaterali indesiderati, inclusa la tossicità intestinale causata dall'inibizione della tankirasi o la tossicità ematologica causata dall'inibizione di PARP2.

Pertanto, i ricercatori hanno iniziato a cercare i migliori inibitori di PARP di seconda generazione, ovvero, tra gli altri 16 membri della famiglia PARP, sono altamente selettivi per PARP1 e sono anche trappole PARP1-DNA altamente efficaci.

Le sequenze amminoacidiche di PARP1 e PARP2 sono molto simili e la maggior parte dei residui attorno al sito di legame della nicotinammide sono gli stessi. Tuttavia, ci sono alcune differenze chiave dei residui nel dominio elicoidale come modulatore della tasca di legame della nicotinammide. Sulla base di ciò, AstraZeneca ha ottenuto il composto principale AZ4554 e ha ottenuto il farmaco candidato AZD5305 attraverso l'ottimizzazione strutturale.

Alla riunione annuale dell'AACR del 2021, AstraZeneca ha annunciato i dati preclinici di AZD5305. Il singolo agente AZD5305 ha mostrato un'attività antitumorale altamente efficace e sostenuta in modelli selezionati di xenotrapianto BRCAm e PDX in vivo.