Ayvakyt (avapritinib) è stato approvato dall'Unione europea ed è entrato nella revisione prioritaria in Cina!

Il partner di CStone, Blueprint Medicines, è un'azienda di medicina di precisione che si concentra sul cancro geneticamente definito, sulle malattie rare e sull'immunoterapia del cancro. Recentemente, Blueprint Medicines ha annunciato che la Commissione europea (CE) ha concesso un'autorizzazione di commercializzazione condizionale per il farmaco anti-avakyt (avapritinib) mirato come monoterapia per il trattamento dei geni del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) Pazienti adulti con tumore stroo gastrointestinale gastrointestinale non risettabile o metastatico (GIST) con mutazione D842V.

Vale la pena ricordare che Ayvakyt è la prima terapia mirata nell'Unione europea per i pazienti GIST con mutazione PDGFRA D842V. L'ingrediente farmaceutico attivo di Ayvakyt è avapritinib, un inibitore della chinasi che è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti nel gennaio di quest'anno sotto il marchio Ayvakit per il trattamento di mutazioni nonsecabili in exon 18 del gene PDGFRA (compresa la mutazione PDGFRA D842V) Pazienti adulti con GIST sessuale o metastatico. Vale la pena ricordare che l'avapritinib è la prima terapia di precisione approvata per il GIST e il primo farmaco con alta attività contro il GIST con una mutazione nell'esone 18 del gene PDGFRA. A metà maggio di quest'anno, il trattamento di quarta linea di avapritinib per GIST è stato respinto dalla FDA.

Nel giugno 2018, CStone Pharmaceuticals ha raggiunto un accordo esclusivo di cooperazione e licenza con Blueprint Medicines, e ha ottenuto i diritti di sviluppo e commercializzazione di tre farmaci candidati tra cui avapritinib nella Grande Cina (Mainland, Hong Kong, Macao, Taiwan). Nel marzo di quest'anno, CStone Pharmaceuticals ha annunciato la presentazione di una nuova domanda di elenco di farmaci per avapritinib a Taiwan, Cina.

Nell'aprile di quest'anno, CStone Pharmaceuticals ha annunciato che la National Medical Products Administration (NMPA) accetterà le domande per il nuovo farmaco avapritinib, che copre 2 indicazioni, vale a dire: (1) Per il trattamento di pazienti che trasportano placcato-derivato recettore del fattore di crescita alfa (PDGFRA) Pazienti adulti con GIST nonsecabile o metastatico con mutazioni in exon 18 (compresa la mutazione PDGFRA D842V); (2) Pazienti adulti con GIST non riformista o metastatico di quarta linea. Nel luglio di quest'anno, avapritinib è stato concesso revisione prioritaria da NMPA.

GIST (fonte immagine: southfloridasurgicaloncology.com)

L'approvazione dell'UE si basa sui dati di efficacia della sperimentazione clinica NAVIGATOR di fase I e sui risultati della sicurezza degli studi NAVIGATOR e PHASE III VOYAGER. I dati mostrano che nei pazienti con GIST mutante PDGFRA D842V che hanno precedentemente ricevuto o non hanno ricevuto il trattamento, il trattamento avapritinib ha mostrato una risposta clinica profonda e durevole. In 38 pazienti con PDGFRA D842V mutante GIST, la dose iniziale era 300mg o 400mg una volta al giorno, il tasso di risposta complessivo (ORR) del trattamento Ayvakyt è stato del 95% (95CI: 82,3-99,4), e il tasso di risposta completo (CR) è stato del 13% La durata mediana della risposta (DOR) è stata di 22,1 mesi (95%CI: 14,1-nonestima), la sopravvivenza mediana libera dalla progressione (PFS) è stata di 24 mesi, e la sopravvivenza mediana complessiva (OS) non era ancora stata raggiunta. Questi dati sull'efficacia sono stati annunciati alla conferenza ESMO di questo mese. Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni (≥20%) erano nausea, affaticamento, anemia, edema periorbitale, edema facciale, iperbilirubina, diarrea, vomito, edema periferico, aumento della lacerazione, diminuzione dell'appetito e ostacolo alla memoria.

GIST è un sarcoma gastrointestinale guidato da geni e la sua mutazione PDGFRA D842V è associata a un raro sottogruppo di pazienti. Uno studio retrospettivo dei pazienti con GIST mutanti PDGFRA D842V ha mostrato che l'ORR del trattamento con imatinib (imatinib, la terapia GIST standard di prima linea) era 0%. Le linee guida ESMO raccomandano di includere il rilevamento delle mutazioni come pratica standard nella diagnosi GIST.

Sebastian Bauer, ricercatore dello studio NAVIGATOR e oncologo presso l'Essenside Cancer Center, ha dichiarato: "Storicamente, nessun trattamento ha dato speranza ai pazienti con GIST mutante PDGFRA D842V. Ayvakyt è per i pazienti GIST con questa mutazione. Lo studio NAVIGATOR ha confermato che quasi tutti i pazienti con GIST mutante PDGFRA D842V hanno ridotto i tumori e risposte cliniche di lunga durata. Questi pazienti hanno una durata di vita più lunga del previsto sulla base di risultati storici. E la maggior parte dei pazienti può tollerare bene gli effetti collaterali. Con questa approvazione, il test della mutazione prima del trattamento di prima linea è più importante che mai, in modo che i pazienti con GIST mutante PDGFRA D842V possano iniziare il trattamento con AYVAKYT, che è un trattamento L'unico metodo efficace per il suo tipo di tumore."

Avapritinib può inibire selettivamente e fortemente le chinasi mutanti KIT e PDGFRA. Il farmaco è un inibitore di tipo I progettato per indirizzare la conformazione della chinasi attiva; tutte le chinasi oncogeniche segnalano attraverso questa conformazione. Avapritinib ha dimostrato di avere una vasta gamma di effetti inibitori sulle mutazioni KIT e PDGFRA correlate al GIST, tra cui una forte attività contro l'attivazione di mutazioni loop legate alla resistenza alle terapie attualmente approvate.

Rispetto agli inibitori multi-chinasi approvati, l'avapritinib è significativamente più selettivo per KIT e PDGFRA rispetto ad altre chinasi. Inoltre, l'avapritinib è progettato in modo univoco per legarsi e inibire selettivamente la mutazione D816 KIT, che è un driver di malattia comune in circa il 95% dei pazienti con mastocitosi sistemica (SM). Studi preclinici hanno dimostrato che l'avapritinib può inibire fortemente KIT D816V con potenza sub-nanomolare e ha un'attività minima fuori bersaglio.

Oltre al GIST, Blueprint Medicines sta anche sviluppando avapritinib per il trattamento di SM avanzato, inerte e fumoso SM. In precedenza, la FDA degli Stati Uniti ha concesso ad avapritinib una qualifica farmacologica rivoluzionaria per il trattamento di due indicazioni: (1) il trattamento di GIST nonsecabile e metastatico che trasporta la mutazione PDGFR- D842V; (2) trattamento di SM avanzato, tra cui SM aggressivo (ASM), sottotipi come SM (SM-AHN) e leucemia delle cellule dell'albero (MCL) con tumori ematologici correlati.