Migliore del bosutinib di Pfizer, la terapia orale di Novartis per la leucemia ha raggiunto l'endpoint primario negli studi clinici di fase 3

Novartis ha annunciato il 26 agosto che la sua terapia sperimentale asciminib (ABL001) rispetto a Pfizer bosutinib (BOSULIF) tratterà pazienti con leucemia mieloide cronica positiva al cromosoma Philadelphia (Ph + LMC-CP) nella fase cronica a 24 settimane. Il tasso di risposta molecolare primaria (MMR) ha un vantaggio statisticamente significativo. L'analisi preliminare dello studio clinico di fase 3 ASCEMBL ha raggiunto l'endpoint primario. Ciò rende Novartis più fiducioso di ottenere l'approvazione di un nuovo farmaco per affrontare lo sviluppo della resistenza e dell'intolleranza ai farmaci nel trattamento multilinea della leucemia mieloide cronica (LMC).

ASCEMBL è uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato di fase 3, che mira a confrontare gli effetti terapeutici della terapia orale asciminib e bosutinib su pazienti adulti con LMC-CP Ph + in fase cronica. Lo studio ha reclutato 234 pazienti con LMC che erano stati trattati con due o più inibitori della tirosin chinasi (TKI), compresi quelli che avevano fallito o erano intolleranti al recente trattamento con TKI. I pazienti sono stati suddivisi in modo casuale in asciminib o bosutinib per via orale una volta al giorno. A 24 settimane, i ricercatori hanno valutato la diminuzione del numero di geni BCR-ABL nel sangue del paziente&per definire la MMR.

Novartis non ha condiviso dati più specifici, ma prevede di presentare i dati dello studio alla prossima conferenza medica e alle agenzie di regolamentazione dei farmaci. La FDA statunitense ha concesso ad asciminib la qualifica fast track. Nel giugno di quest'anno, il CEO di Novartis Vas Narasimhan ha dichiarato che prevede di presentare una domanda di approvazione del farmaco nel primo trimestre del 2021.

Al momento, i medici possono scegliere tra Gleevec e Tasigna di Novartis, nonché farmaci concorrenti di BMS e Pfizer per il trattamento di pazienti con LMC-CP Ph +. La maggior parte dei pazienti è ancora viva dopo 10 anni di trattamento, ma la progressione della malattia è ancora inevitabile. rischi di. Sebbene i pazienti resistenti al trattamento iniziale possano passare a un altro TKI, molte terapie approvate prendono di mira lo stesso sito di legame dell'ATP sulla chinasi ABL1. La somiglianza tra queste terapie significa che le mutazioni in una regione della chinasi possono rendere inefficaci più farmaci. Novartis sviluppa ad asciminib maggiori speranze di poter colmare il divario negli attuali approcci terapeutici.

Asciminib è un inibitore allosterico che si lega al sito miristoile della proteina BCR-ABL1. BCR-ABL è un gene di fusione formato dall'oncogene c-ABL sul cromosoma umano 9 e dalla regione cluster di breakpoint sul cromosoma 22. La formazione di BCR-ABL continuerà ad attivare le corrispondenti tirosin chinasi e causerà una proliferazione cellulare anormale, che è un obiettivo importante per il trattamento della LMC. Tuttavia, da quando nel 2001 è stato lanciato il primo farmaco a piccola molecola imatinib (imatinib) mirato a BCR-ABL, nel suo bersaglio sono state trovate più di una dozzina di mutazioni come T315I e si è sviluppata la resistenza ai farmaci. Gli inibitori di seconda generazione dasatinib e nilotinib hanno una migliore efficacia e sono efficaci contro la maggior parte delle mutazioni, ma sono ancora inefficaci contro le mutazioni T315I. La nuova generazione di bosutinib, inibitore di BCR-ABL, è ancora inefficace contro la mutazione T315I e causerà nuove mutazioni.

Asciminib è diverso dagli inibitori della chinasi ABL1 attualmente approvati perché non si lega al sito di legame dell'ATP della chinasi, ma agisce come un inibitore allosterico, legandosi a una tasca vuota in un sito nel dominio della chinasi. La tasca è normalmente occupata dal terminale N miristoilato di ABL1 (vedere la figura sotto). Legandosi al sito miristoile, il farmaco può imitare l'effetto del miristato e ripristinare l'inibizione dell'attività chinasica. A causa della conformazione unica della tasca miristoilica, asciminib ha un'elevata selettività solo per ABL1 (e presumibilmente ABL2 chinasi) e prende di mira BCR-ABL1 sia naturale che mutante, compreso il mutante T315I.

Un precedente studio precedente ha mostrato che asciminib è attivo in pazienti con LMC che sono stati precedentemente resistenti a TKI o hanno effetti collaterali inaccettabili e hanno ricevuto un gran numero di trattamenti (inclusi pazienti che hanno fallito il trattamento con ponatinib e hanno mutazioni T315I). Inoltre, asciminib combinato con imatinib ha mostrato un'efficacia iniziale promettente nei pazienti con LMC che hanno precedentemente ricevuto due o più trattamenti con TKI e hanno sviluppato resistenza o intolleranza e ha una buona sicurezza e tollerabilità.

Nella prima metà di quest'anno, Novartis Tasigna ha realizzato vendite di quasi 1 miliardo di dollari e Gleevec ha realizzato entrate pari a 617 milioni di dollari. Pfizer Bosulif ha anche realizzato vendite per 213 milioni di dollari nella prima metà di quest'anno, con un aumento del 20% rispetto allo stesso periodo del 2019. Questi dati mostrano che la domanda di mercato di CML è ancora insoddisfatta. Asciminib è attualmente sottoposto a più studi clinici, sperando di aiutare i pazienti con una terapia multilinea nella LMC. Se Novartis può lanciare il farmaco come una vantaggiosa opzione di trattamento di prima linea, le opportunità di business aumenteranno notevolmente.