Fintepla (fenfluramina) ha richiesto una nuova indicazione negli Stati Uniti e in Europa: il trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut!

Zogenix è un'azienda farmaceutica dedicata allo sviluppo di trattamenti per le malattie rare. Recentemente, la società ha annunciato di aver presentato una domanda di modifica di categoria II all'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per Fintepla (fenfluramina) soluzione orale per il trattamento delle convulsioni associate alla sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), un'epilessia infantile ad esordio altamente resistente ai farmaci. Se approvata, l'applicazione espanderebbe l'uso di Fintepla in Europa per il trattamento delle LGS.

Nel novembre 2021, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accettato e concesso la revisione prioritaria per la domanda supplementare di nuovi farmaci (sNDA) di Fintepla: per il trattamento delle convulsioni associate a LGS.

Negli Stati Uniti e nell'UE, Fintepla è stato approvato a giugno e dicembre 2020 per il trattamento delle convulsioni associate alla sindrome di Dravet (DS) in pazienti di età compresa ≥2 anni. Fintepla ha precedentemente ottenuto la Breakthrough Drug Designation (BTD) dalla FDA statunitense per il trattamento di LGS e DS.

LGS e DS sono due epilessie infantili rare e spesso catastrofiche caratterizzate da età precoce di insorgenza, diversi tipi di convulsioni, alta frequenza convulsiva, grave compromissione intellettiva e difficoltà nel trattamento.

Fintepla, una formulazione liquida di fenfluramina a basso dosaggio, riduce la frequenza delle convulsioni modulando il recettore della serotonina e l'attività del recettore sigma-1 (vedi Riferimento: La fenfluramina diminuisce le convulsioni mediate dal recettore NMDA attraverso la sua attività mista ai recettori della serotonina 5HT2A e sigma di tipo 1).

La LGS è una forma rara e grave di epilessia con un alto grado di resistenza al trattamento e convulsioni permanenti in quasi tutti i pazienti. Di conseguenza, frequenti cadute e lesioni, così come il deterioramento cognitivo, limitano la qualità della vita dei pazienti e degli operatori sanitari, anche sotto gli attuali regimi di trattamento. I risultati dello studio di fase 3 dello studio 1601 controllato con placebo hanno mostrato che il trattamento con Fintepla ha ridotto significativamente la frequenza delle crisi (endpoint primario) e le cadute (endpoint secondario chiave) con un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. Se approvato, Fintepla potrebbe fornire a questi pazienti e famiglie bisognose un'importante nuova opzione di trattamento.

Fenfluramina - Formula strutturale molecolare (Image Source: Wikipedia.org)

Nuova domanda di indicazione per Fintepla per il trattamento delle convulsioni correlate alla LGS, basata sui dati dello studio Study 1601. Questo è uno studio LGS globale multicentrico con 2 parti: La prima parte è uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Fintepla aggiunto agli attuali regimi antiepilettici dei pazienti. Lo studio ha arruolato 263 pazienti, di età compresa tra 2 e 35 anni, la cui malattia era incontrollata nonostante il trattamento con uno o più farmaci antiepilettici (DAE). Nello studio, i pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: Fintepla (0,7 mg/kg/die, dose massima giornaliera di 26 mg; n=87), Fintepla (0,2 mg/kg/die, n=89) e placebo (n=87).

L'età mediana dei pazienti arruolati era di 13 anni; Il 29% aveva ≥18 anni, assumeva 1-4 DAE e aveva precedentemente provato o interrotto una media di altri 7 DAE. La frequenza mediana degli episodi di caduta al basale in ciascun gruppo è stata di 77 episodi al mese. Dopo aver stabilito una frequenza degli episodi di caduta al basale di 4 settimane, i pazienti randomizzati hanno titolato la dose su un periodo di titolazione di 2 settimane, seguito da un periodo di mantenimento a dose fissa di 12 settimane. I pazienti che hanno completato la Parte 1 erano idonei a partecipare alla Parte 2 dello studio clinico, uno studio di estensione in aperto della durata di 12 mesi per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia a lungo termine di Fintepla.

I risultati hanno mostrato che lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario: Fintepla 0,7 mg / kg / die era superiore al placebo nel ridurre la frequenza delle crisi epilettiche (frequenza mensile delle cadute) in base ai cambiamenti nei periodi di trattamento di titolazione e mantenimento al basale e di titolazione. Variazione mediana rispetto alla riduzione basale: 26,5% vs 7,8%, p=0,0012), i dati erano altamente significativi dal punto di vista statistico. Utilizzando l'analisi parametrica, la frequenza media mensile delle cadute nel gruppo di trattamento Con Fintepla (0,7 mg/kg/die) è stata ridotta del 26,5% rispetto al gruppo placebo (p=0,0034). Inoltre, Fintepla (0,7 mg/kg/die) ha anche dimostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo nelle principali misure di efficacia secondaria, tra cui la percentuale di pazienti con una riduzione clinicamente significativa (≥50%) della frequenza delle cadute (25,3% vs 10,3%, p=0,0165), la percentuale di pazienti che hanno mostrato un miglioramento rispetto al basale nel Clinical Global Improvement Score (CGI-I) (48,8% vs 33,8%, p=0,0567) e la percentuale di pazienti che hanno mostrato un miglioramento significativo della CGI-I rispetto al basale. Percentuale di pazienti (26,3% vs 6,3%, p=0,0007).

Un altro endpoint secondario dello studio: Fintepla a basso dosaggio (0,2 mg/kg/die) ha ridotto la frequenza delle cadute del 13,2% al mese dal basale al trattamento, ma questo cambiamento non ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo ( p = 0,0915). Fintepla è stato generalmente ben tollerato nello studio, con eventi avversi coerenti con quelli osservati nei due precedenti studi di Fase III della società nella sindrome di Dravet.