Inibitore Rubraca trattamento del carcinoma ovarico mutante BRCA stadio 3 risultati clinici

Clovis Oncology ha recentemente presentato i dati di uno studio ARIEL4 di fase 3 randomizzato del farmaco antitumorale mirato Rubraca (rucaparib) nel trattamento del cancro ovarico al 52 ° Meeting annuale delle donne' s Cancer of the American Society of Gynecological Oncology (SGO) nel 2021. I dati mostrano che in pazienti con 2 o più regimi chemioterapici precedentemente ricevuti, con mutazioni BRCA dannose, carcinoma ovarico avanzato e ricorrente, rispetto alla chemioterapia standard (inclusa la chemioterapia a base di platino), Rubrac ha migliorato significativamente la sopravvivenza progressiva (PFS) . Il completamento dello studio ARIEL4 è un impegno post-marketing degli Stati Uniti e dell'Unione Europea.

La dott.ssa Rebecca Kristeleit, ricercatrice coordinatrice dello studio ARIEL4 e consulente oncologica del Gay and St. Thomas National Health Trust nel Regno Unito, ha dichiarato:" I dati dello studio ARIEL4 migliorano significativamente la nostra comprensione di Rubraca nelle donne con Carcinoma ovarico ricorrente positivo alla mutazione BRCA Comprensione del ruolo del trattamento e della rilevanza clinica delle mutazioni di inversione BRCA. Questo è importante perché le donne con una malattia più avanzata hanno meno opzioni di trattamento ed è sempre più importante capire come specifiche mutazioni influenzano i risultati del trattamento."

ARIEL4 (NCT02855944) è uno studio multicentrico, randomizzato di fase 3 che ha precedentemente ricevuto 2 o più regimi chemioterapici, è completamente sensibile al platino o parzialmente sensibile al platino o resistente al platino, trasporta mutazioni BRCA (comprese mutazioni germinali e / o somatiche mutazione) in pazienti con carcinoma ovarico ricorrente. L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (InvPFS) valutata dal ricercatore, dalla popolazione di efficacia primaria (se significativa) alla popolazione intent-to-treat (ITT) per un'analisi del declino graduale. La principale popolazione terapeutica comprende un gruppo di pazienti con mutazioni BRCA dannose e sono esclusi i pazienti con mutazioni di inversione BRCA. Il rilevamento della mutazione BRCA è determinato da un kit di analisi del sangue sviluppato da Guardant Health. Il verificarsi di mutazioni di inversione che ripristinano la funzione della proteina BRCA è correlato alla resistenza dei tumori mutanti BRCA ai chemioterapici a base di platino e agli inibitori di PARP e l'incidenza è maggiore nei pazienti resistenti al platino rispetto ai pazienti sensibili al platino (studio ARIEL2 Rispettivamente del 13% e del 2%).

Lo studio ha arruolato 349 pazienti in Nord e Sud America, Europa e Israele. La principale popolazione di efficacia (n=325) comprendeva il gruppo di pazienti con mutazioni BRCA dannose e il gruppo di pazienti con mutazioni di inversione BRCA determinate da esami del sangue è stato escluso.

I risultati hanno mostrato che: (1) Nella popolazione con efficacia principale (n=325), lo studio ha raggiunto con successo l'endpoint primario. Rispetto al gruppo chemioterapico (n=105), il gruppo Rubraca (n=220) presentava statistiche nell'endpoint primario InvPFS Miglioramento significativo della significatività (InvPFS mediano: 7,4 mesi vs 5,7 mesi; HR=0,64; p=0,001). (2) Nella popolazione ITT (n=349), lo studio ha raggiunto anche l'endpoint primario. Rispetto al gruppo chemioterapico (n=116), il gruppo Rubraca (n=233) ha avuto un miglioramento statisticamente significativo di InvPFS (InvPFS mediano: 7,4 mesi vs 5,7 mesi; HR=0,67; p=0,002). (3) I pazienti con mutazioni di inversione BRCA rappresentavano il 7% dei pazienti arruolati in questo studio. Come previsto, i risultati di InvPFS in questi pazienti hanno mostrato che il beneficio del trattamento con Rubraca era limitato.

La sicurezza di Rubraca osservata in questo studio è altamente coerente con le etichette degli Stati Uniti e dell'Unione Europea. Nello studio, gli eventi avversi erano coerenti con la sicurezza nota di Rubraca e della chemioterapia. Tra i pazienti trattati con Rubraca (n=232), gli eventi avversi di grado ≥3 (TEAE) più comuni (GG gt; 5%) durante il trattamento sono stati anemia / diminuzione dell'emoglobina (22%), neutropenia / diminuzione moderata della conta assoluta dei neutrofili (10 %), affaticamento / affaticamento (8%), trombocitopenia / trombocitopenia (8%) e aumento di ALT / AST (8%).

Patrick J. Mahaffy, Presidente e CEO di Clovis Oncology, ha dichiarato:" I dati dello studio ARIEL4 hanno aumentato la comprensione scientifica dell'applicazione clinica di Rubraca nel trattamento delle donne con carcinoma ovarico avanzato positivo alla mutazione BRCA rispetto alla chemioterapia (compresa la chemioterapia a base di platino). Rimaniamo impegnati ad espandere le opzioni di trattamento per i malati di cancro e siamo felici di condividere questi dati con i medici e i loro pazienti per aiutare a migliorare la prognosi delle donne con cancro ovarico."

L'ingrediente farmaceutico attivo di Rubraca è rucaparib, un inibitore orale a piccole molecole della poli-ADP ribosio polimerasi (PARP) che può colpire PARP1, PARP2 e PARP3. Rucaparib può trarre vantaggio dai difetti nel percorso di riparazione del DNA per uccidere preferenzialmente le cellule tumorali. Questa modalità di azione conferisce al farmaco il potenziale per trattare un'ampia gamma di tumori con difetti di riparazione del DNA. PARP è associato a un'ampia gamma di tipi di tumore, in particolare al cancro al seno e alle ovaie.

Allo stato attuale, Rubraca ha approvato 3 indicazioni: (1) come terapia monofarmaco per il trattamento di mantenimento di pazienti adulti con recidiva dell'epitelio ovarico, delle tube di Falloppio o del cancro peritoneale primario con remissione parziale o completa della chemioterapia contenente platino; (2) Come terapia monofarmaco per pazienti adulti con epitelio ovarico, tube di Falloppio o cancro peritoneale primario che hanno precedentemente ricevuto 2 o più tipi di chemioterapia e portano mutazioni BRCA dannose (germinali e / o somatiche) correlate epitelio ovarico, tube di Falloppio o trattamento primario del cancro peritoneale. (3) Come monoterapia, è usato per trattare la resistenza alla castrazione metastatica che ha ricevuto terapia diretta al recettore degli androgeni (AR) e chemioterapia con taxani e trasporta mutazioni BRCA dannose (cellule germinali e / o somatiche). Pazienti adulti con cancro alla prostata (mCRPC).