Merck evobrutinib: il primo inibitore BTK per ridurre i biomarcatori chiave di danno / infiammazione ai nervi!

Il gigante farmaceutico tedesco Merck (Merck KGaA) ha recentemente annunciato i dati di uno studio randomizzato di fase II controllato con placebo al 73 ° congresso annuale dell'American Academy of Neurology (AAN) nel 2021. Lo studio ha dimostrato che nei pazienti con sclerosi multipla (nella SM), Il trattamento con evobrutinib con inibitore della BTK per via orale altamente selettivo ha ridotto significativamente i livelli delle catene leggere (NfL) dei neurofilamenti del sangue, che è un biomarcatore chiave del danno e dell'infiammazione dei nervi.

Vale la pena ricordare che evobrutinib è il primo e unico inibitore della BTK che ha dimostrato di ridurre i biomarcatori chiave del danno ai nervi e dell'infiammazione nei pazienti con SM. Livelli elevati di NfL nel sangue sono associati a danno neuronale e infiammazione e possono predire la futura atrofia cerebrale e la progressione della malattia.

Il professor Jens Kuhle, direttore del Centro per la sclerosi multipla dell'Ospedale universitario di Basilea, in Svizzera, ha dichiarato: “Blood NfL è un biomarcatore in grado di monitorare l'attività della malattia e la risposta al trattamento. Questo può essere meno gravoso e più sensibile di altri indicatori clinici standard per i pazienti con SM. Questi dati forniscono informazioni chiave sul possibile ruolo di evobrutinib nella regolazione del decorso clinico della sclerosi multipla e mostrano inoltre che l'inibizione di BTK da parte di evobrutinib può ridurre il danno tissutale associato alla sclerosi multipla."

In questo studio di fase II controllato con placebo di evobrutinib in pazienti con sclerosi multipla recidivante (RMS), un'analisi post-hoc ha valutato 166 pazienti con valori NfL basali e almeno un valore NfL post-basale. I dati hanno mostrato che rispetto al gruppo placebo, il gruppo evobrutinib 75 mg BID (due volte al giorno) ha avuto la più grande diminuzione relativa dei livelli di NfL nella 12a e 24a settimana. Attualmente, il regime di dosaggio due volte al giorno con esposizione equivalente a 75 mg BID è in corso di valutazione nel progetto di Fase III, che prevede di completare l'arruolamento dei pazienti nel 2021.

I principali risultati di questo studio di fase II sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine nel 2019. Poiché l'aumento della NfL è correlato alla disabilità clinica e all'atrofia cerebrale della SM, questi risultati, combinati con i dati di precedenti studi clinici che hanno confermato la riduzione delle lesioni T1 Gd + e il tasso di recidiva annuale (ARR), supportano ulteriormente l'ipotesi che l'inibizione di BTK con evobrutinib possa influenzare anche il sistema nervoso centrale. Aspetti infiammatori e progressivi della SM nel sistema nervoso (SNC).

In un altro rapporto orale alla riunione annuale dell'AAN, sono stati testati i livelli di BTK e BTK (fosforilato) attivato (pBTK) nelle cellule B isolate da pazienti con RMS. I risultati supportano ulteriormente l'effetto di evobrutinib sulla patologia del SNC dei pazienti con SM. pBTK è altamente espresso nei sottoinsiemi di cellule B di pazienti con RMS, comprese le cellule B di memoria che esprimono T-bet e CXCR3. Evobrutinib riduce la migrazione delle cellule B di memoria CXCR3+ attraverso il monostrato di cellule endoteliali del SNC umano, suggerendo che evobrutinib può influenzare l'attività delle cellule B patogene e regolare la progressione della SM.

Inoltre, un'analisi esplorativa che sarà annunciata alla conferenza online triMS il 27 maggio ha valutato la relazione tra la distribuzione di evobrutinib nel liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti con RMS e la concentrazione plasmatica. Campioni di plasma e liquido cerebrospinale sono stati raccolti da un sottogruppo di pazienti con SM trattati con 75 mg BID nello studio di fase II Open Label Extension (OLE). Evobrutinib è stato rilevato nel liquido cerebrospinale di tutti i pazienti inclusi nell'analisi (n=9). La concentrazione del liquido cerebrospinale è fondamentalmente la stessa della concentrazione plasmatica libera. Ciò indica che oltre a inibire la BTK sulle cellule periferiche, evobrutinib può anche inibire le cellule B e le cellule mieloidi che esprimono BTK nel SNC, il che può influenzare la progressione della malattia della SM.

Danny Bar Zohar, MD, Global Head of Business Development presso Merck Healthcare, ha dichiarato: “In generale, i dati preclinici e clinici attuali mostrano che evobrutinib può inibire i meccanismi della SM coinvolti nell'attività e nella progressione della malattia. Inoltre, è stato pubblicato e presentato il sistema nervoso centrale. Le proprietà di penetrazione del sistema e l'altissimo tasso di occupazione di BTK, questi risultati confermano ulteriormente il grande potenziale di evobrutinib nel trattamento dei pazienti con sclerosi multipla."

La struttura chimica di evobrutinib (fonte immagine: medchemexpress.cn)

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale e la più comune malattia neurologica non traumatica e disabilitante nei giovani. Si stima che circa 2,8 milioni di persone nel mondo soffrano di sclerosi multipla. Sebbene i sintomi possano variare, i sintomi più comuni della SM includono visione offuscata, intorpidimento o formicolio alle estremità e problemi di forza e coordinazione. Il tipo di recidiva della sclerosi multipla è il più comune.

Evobrutinib (M2951) è attualmente in fase di sviluppo clinico per esplorare il suo potenziale come trattamento per la sclerosi multipla (SM). Il farmaco è un inibitore orale altamente selettivo della tirosina chinasi (BTK) di Bruton GG. La BTK svolge un ruolo importante nello sviluppo e nella funzione di una varietà di cellule immunitarie, inclusi i linfociti B ei macrofagi.

Evobrutinib è progettato per inibire le principali risposte delle cellule B, come la proliferazione, il rilascio di anticorpi e citochine, senza influenzare direttamente le cellule T. Si ritiene che l'inibizione della BTK inibisca le cellule che producono autoanticorpi. Studi preclinici hanno dimostrato che l'inibizione della BTK può avere un effetto terapeutico su alcune malattie autoimmuni. Attualmente, il progetto globale di sviluppo clinico di fase III sta valutando evobrutinib per il trattamento della SM. Il progetto comprende 2 studi chiave di fase III, EVOLUTION RMS 1 e 2. Evobrutinib è attualmente in fase di sviluppo clinico e non è stato approvato da nessun paese.