Merck tepotinib: il primo inibitore MET al mondo, ha un forte effetto nel trattamento di pazienti con mutazioni MET exon 14 salti

Recentemente, i risultati positivi di uno studio chiave di Phase II VISION a braccio singolo (NCT02864992) che ha valutato il tepotinib del farmaco anticancer mirato di Merck KGaA nel trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM). Tepotinib è un inibitore MET altamente selettivo per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico i cui tumori hanno mutazioni che causano lo skipping di exon 14 del gene MET (METex14).

In termini di supervisione, tepotinib è stato approvato in Giappone nel marzo di quest'anno ed è diventato il primo inibitore MET orale al mondo. Le sue indicazioni sono: trattamento di pazienti NSCLC nonsecabili, avanzati o ricorrenti con modifiche di salto di METex14. Attualmente, tepotinib è in fase di revisione prioritaria da parte della FDA degli Stati Uniti ed è stato precedentemente concesso Breakthrough Drug Designation (BTD).

La struttura chimica del tepotinib (fonte immagine: chemicalbook.com)

Nei pazienti NSCLC, le mutazioni del sito di giunzione si verificano in circa il 3-4%, con conseguente perdita di trascrizione in exon 14 del gene del driver oncogenico MET. Lo studio VISION ha valutato l'efficacia e la sicurezza del tepotinib in questa popolazione di pazienti. Nello studio, i pazienti con NSCLC avanzato o metastatico che sono stati confermati per avere saltato i cambiamenti in METex14 ha ricevuto monoterapia tepotinib (500 mg una volta al giorno). L'endpoint primario è il tasso di risposta oggettiva (ORR) nei pazienti che hanno subito una revisione indipendente e sono stati seguiti per almeno 9 mesi. Il tasso di remissione è stato analizzato in base al fatto che la biopsia liquida (LBx) o la biopsia tissunte (TBx) rilevasse modifiche di salto METex14.

Al 1 gennaio 2020, un totale di 152 pazienti ha ricevuto un trattamento tepotinib e 99 pazienti sono stati seguiti per almeno 9 mesi. Nel gruppo combinato di biopsia (LBx o TBx), l'ORR determinato dalla valutazione di revisione indipendente era del 46% (95%CI: 36-57) e la durata mediana della risposta (DOR) era di 11,1 mesi (95%CI: 7,2-NE) . Tra i 66 pazienti del gruppo di biopsia LBx, l'ORR era del 48% (95% CI: 36-61), e nei 60 pazienti del gruppo della biopsia TBx, l'ORR era del 50% (95% CI: 37-63), e ci sono stati 27 pazienti Sono stati ottenuti risultati positivi basati su 2 metodi di biopsia.

Il ricercatore ha valutato e determinato che l'ORR fosse del 56% (95%CI: 45-66), e il tasso di remissione era simile indipendentemente dal precedente trattamento per il cancro polmonare avanzato o metastatico. In questo studio, il ricercatore ha ritenuto che l'incidenza degli eventi avversi di grado 3 legati al trattamento tepotinib fosse del 28%, compreso l'edema periferico (7%). Gli eventi avversi hanno provocato l'interruzione permanente del tepotinib nell'11% dei pazienti.

A livello globale, il cancro del polmone è il tipo più comune di cancro e la principale causa di decessi per cancro, con 2 milioni di diagnosi e 1,7 milioni di decessi ogni anno. Cambiamenti nel percorso di segnalazione MET (tra cui saltare le mutazioni nell'esone MET 14 e nell'amplificazione MET) sono stati trovati in molti tipi di cancro, tra cui NSCLC, che sono correlati al comportamento aggressivo del tumore e alla scarsa prognosi clinica. Si stima che i cambiamenti nel percorso di segnalazione MET si verifichino nel 3-5% dei pazienti NSCLC.

Tepotinib è un inibitore orale MET chinasi trovato in Merck. Può inibire fortemente e altamente selettivamente i cambiamenti MET (gene), inclusa la mutazione di salto MET 14, l'amplificazione MET o la sovraespressione delle proteine MET. Il segnale oncogenico del MET ha il potenziale per migliorare la prognosi dei pazienti con tumori aggressivi che portano questi specifici cambiamenti MET. Oltre a NSCLC, Merck sta anche valutando attivamente tepotinib in combinazione con nuove terapie per altre indicazioni tumorali.

Nel maggio di quest'anno, l'inibitore MET di Novartis Tabrecta (capmatinib) ha ricevuto l'approvazione accelerata dalla FDA statunitense per il trattamento di pazienti metastatici NSCLC con mutazioni di salto METex14, tra cui pazienti di primo linea (ingenui) e pazienti precedentemente trattati (trattati), Indipendentemente dal tipo di trattamento precedente.

Vale la pena ricordare che Tabrecta è il primo trattamento approvato dalla FDA degli Stati Uniti per METex14 mutazionale metastatico NSCLC. Negli studi clinici, il tasso di risposta globale (ORR) di Tabrecta in pazienti ingenui e trattati con mutazioni METex14 era rispettivamente del 68% e del 41%.

In Cina, alla fine di luglio di quest'anno, l'inibitore MET di Hutchison Medicine savolitinib è stato incluso nella revisione prioritaria della National Food and Drug Administration. Il farmaco è usato per trattare i pazienti NSCLC con METex14 saltare le modifiche. Questa è la prima nuova applicazione farmacologica per Volitinib in tutto il mondo e la prima nuova applicazione farmacologica per inibitori MET selettivi in Cina.

I dati dello studio clinico di fase II (NCT02897479) annunciati all'ASCO Annual Meeting nel 2020 hanno mostrato che nei pazienti con un'efficacia valutabile di volitinib nel trattamento di METex14 saltare mutazione NSCLC, il tasso di risposta oggettiva (ORR) era del 49,2%, e il tasso di controllo della malattia (DCR) ) era del 93,4% e la durata della remissione (DOR) era di 9,6 mesi.