Il primo inibitore del fattore B del complemento LNP023 di Novartis per il trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna (EPN) mostra una forte efficacia!

Novartis ha recentemente annunciato nuovi dati dallo studio clinico di fase II (NCT03439839) di LNP023 per il trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna (EPN) all'incontro annuale online della European Association for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) nel 2020. LNP023 è il primo -in-class per via orale, potente, selettivo, inibitore del fattore del complemento B (FB). La EPN è una rara malattia del sangue pericolosa per la vita caratterizzata da emolisi guidata dal complemento, trombosi e ridotta funzionalità del midollo osseo, che porta a sintomi debilitanti che possono compromettere seriamente la qualità della vita dei pazienti.

I risultati annunciati durante la riunione hanno mostrato che, nonostante abbia ricevuto il trattamento con l'inibitore C5 del complemento Soliris (eculizumab), ma l'emolisi, l'anemia e la trasfusione di globuli rossi ancora attive nei pazienti con EPN, LNP023 come terapia aggiuntiva a Soliris ha migliorato significativamente la risposta ematologica e ha migliorato il livello di emoglobina. Interrompere l'uso di Soliris e continuare a utilizzare LNP023 in monoterapia, 7 pazienti su 10 hanno mantenuto i livelli di emoglobina, i biomarcatori dell'attività della malattia non sono peggiorati e non sono stati osservati segni o sintomi di emolisi da rottura.

L'Ospedale Moscati, ricercatore capo dello studio e professore e capo del Dipartimento di Ematologia e BMT presso l'Università Federico II di Napoli, Italia, ha dichiarato: "Questo studio mostra che, nonostante ricevano farmaci anticomplementi di cure standard, i pazienti con EPN che sono ancora anemico e dipendente dalle trasfusioni di sangue In Cina, il trattamento orale con LNP023 può evitare la trasfusione di sangue e fornire benefici clinici significativi. Questi dati mostrano chiaramente che LNP023 può controllare il meccanismo di emolisi di questa malattia e ha il potenziale per modificare la modalità di trattamento della EPN."

John Tsai, Head of Global Drug Development e Chief Medical Officer di Novartis, ha dichiarato:" Questi risultati positivi di fase II sono promettenti e aprono la strada a un'ulteriore valutazione dell'LNP023 orale come potenziale monoterapia e standard di cura per la EPN. Continueremo a essere qui. Sviluppa LNP023 in tre malattie ed esplora la sua applicazione in una serie di altre malattie legate al sistema del complemento."

Struttura chimica LNP023 (fonte immagine: medchemexpress.com)

LNP023 è un inibitore del fattore B del complemento (FB) potente, selettivo, di prima classe, che può legare il fattore B del complemento umano in modo diretto, reversibile e con elevata affinità. Il fattore di complemento B fa parte del bypass del complemento del sistema immunitario umano. Al momento, LNP023 è in fase di sviluppo clinico per il trattamento della EPN e di una varietà di malattie renali che sono coinvolte nel sistema del complemento e hanno gravi esigenze insoddisfatte, tra cui nefropatia IgA, glomerulopatia del complemento 3 (C3G), sindrome emolitica uremica atipica, nefropatia di membrana .

Nella EPN, LNP023 agisce a monte del percorso terminale C5, che non solo previene l'emolisi intravascolare, ma previene anche l'emolisi extravascolare. Prendendo di mira la fisiopatologia intrinseca, LNP023 può avere un vantaggio terapeutico rispetto all'attuale standard di cura. Attualmente, Novartis sta anche conducendo un altro studio di fase II (NCT03896152) per valutare l'LNP023 come monoterapia per i pazienti con EPN che non hanno ricevuto inibitori C5 (anti-C5 naive) e prevede di iniziare la fase III entro la fine dell'anno. lo studio. Negli Stati Uniti e nell'Unione Europea, LNH023 ha ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento della EPN e della C3G.

Target di modulazione del trattamento a cascata di attivazione del complemento-EPN (immagine dalla letteratura: PMC6060635)

Lo studio di fase II (NCT03439839) annunciato in questo incontro è uno studio multicentrico, in aperto, sequenziale a 2 coorti, che mira a valutare l'effetto di LNP023 sul trattamento dell'inibitore del complemento C5 Soliris (eculizumab) ma ha ancora emolisi e fabbisogni Sicurezza, efficacia, tollerabilità e farmacocinetica / farmacodinamica nei pazienti con EPN con trasfusione di globuli rossi (coorte 1: n=10). Lo scopo principale dello studio era valutare l'effetto dell'aggiunta di LNP023 al trattamento di cure standard (Soliris) nella 13a settimana sulla riduzione dell'emolisi. In questo studio, dopo 13 settimane di trattamento con LNP023, i pazienti possono entrare in un periodo di espansione dello studio a lungo termine, che include la possibilità di modificare o interrompere il trattamento con Soliris in base al giudizio dello sperimentatore&# 39.

I dati rilasciati alla riunione hanno mostrato che nei pazienti con EPN che erano ancora emolisi attivi nonostante ricevessero il trattamento con Soliris, il trattamento con LNP023 ha migliorato la risposta ematologica e i biomarcatori dell'attività della malattia. L'aggiunta di LNP023 al trattamento con Soliris ha determinato una riduzione significativa della lattato deidrogenasi (LDH, un biomarcatore dell'emolisi intravascolare) e un miglioramento significativo dell'emoglobina (Hb).

Rispetto al valore basale di Soliris da solo, LNP023 ha aumentato i livelli di emoglobina di 2,87 g / dL (p< 0,001).="" ad="" eccezione="" di="" 2="" pazienti,="" i="" restanti="" pazienti="" (80%)="" hanno="" raggiunto="" livelli="" di="" emoglobina="" ≥12="" g="" dl="" senza="" trasfusione="" di="" sangue.="" prima="" del="" trattamento="" con="" lnp023,="" tutti="" i="" pazienti="" necessitano="" di="" trasfusioni="" di="" globuli="">

Finora, dopo almeno 6 mesi di trattamento aggiuntivo con LNP023 stabile, secondo il giudizio dello sperimentatore&# 39, 7 pazienti (70%) hanno smesso di usare Soliris e continuano a usare LNP023 come trattamento singolo. È importante sottolineare che i livelli di emoglobina (Hb) di tutti i pazienti che ricevevano la monoterapia con LNP023 sono rimasti invariati, i biomarcatori dell'attività della malattia non sono cambiati e non c'erano segni o sintomi di emolisi da rottura.

LNP023 ha anche mostrato una buona sicurezza e tollerabilità, senza gravi infezioni correlate al trattamento o eventi tromboembolici. Dopo la data limite per i dati forniti, un partecipante che aveva una grave linfopenia all'inizio dello studio ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso grave (EA) di malattia linfoproliferativa. Gli eventi avversi più comuni sono stati mal di testa, insonnia, rinite e rinorrea.