La FDA statunitense approva l'inibitore RET Gavreto per il trattamento del carcinoma polmonare positivo alla fusione RET

Il partner di CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato un farmaco oncologico di precisione, l'inibitore della chinasi RET Gavreto (pralsetinib), per il trattamento di RET positivo alla fusione confermato dal metodo di prova approvato dalla FDA per adulti pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC).

Lo stesso giorno, la FDA ha anche accettato la nuova domanda di farmaco (NDA) di Gavreto&# 39 per il trattamento del carcinoma midollare della tiroide (MTC) mutante RET e del carcinoma tiroideo positivo alla fusione RET, che sarà riesaminato attraverso il reale- progetto pilota di revisione oncologica del tempo (RTOR). La FDA ha concesso questa revisione prioritaria NDA e la data obiettivo del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) è il 28 febbraio 2021.

Vale la pena ricordare che Gavreto è l'unica terapia mirata RET che viene assunta per via orale una volta al giorno e ha dimostrato un'efficacia duratura e un alto tasso di remissione completa nei pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET. L'approvazione si basa sui dati di risposta del tumore dallo studio ARROW di fase I / II. I risultati mostrano che, indipendentemente dal partner di fusione RET o dal coinvolgimento del sistema nervoso centrale, Gavreto è efficace nei pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET e alcuni pazienti hanno raggiunto la remissione completa.

Secondo l'accordo di cooperazione con Roche, Blueprint e Genentech di Roche&commercializzeranno congiuntamente Gavreto nel mercato statunitense. Nel luglio di quest'anno, le due parti hanno firmato un accordo di licenza e cooperazione da 1,7 miliardi di dollari. Roche ha ottenuto i diritti esclusivi di Gavreto al di fuori degli Stati Uniti (esclusa la Grande Cina) e i diritti di commercializzazione congiunta nel mercato degli Stati Uniti. CStone Pharmaceuticals ha la licenza esclusiva di Gavreto nella Grande Cina.

Gavreto è una terapia mirata RET orale una volta al giorno progettata e sviluppata da Blueprint Medicines. Può inibire selettivamente e fortemente i cambiamenti di RET (fusioni e mutazioni, comprese le mutazioni previste per la resistenza ai farmaci) che causano una varietà di tumori, compreso circa l'1-2% dei pazienti con NSCLC. Attualmente, RET è uno dei sette biomarcatori NSCLC che possono essere presi di mira dai farmaci oncologici di precisione approvati dalla FDA.

Gavreto è una compressa da 100 mg e la dose iniziale raccomandata è di 400 mg una volta al giorno. Il test del biomarcatore RET è l'unico modo per identificare se i pazienti con NSCLC metastatico sono eleggibili per il trattamento con Gavreto. Le fusioni RET possono essere identificate mediante i metodi di rilevamento dei biomarcatori disponibili, compreso il sequenziamento di nuova generazione di tessuto tumorale o biopsie liquide. Nel test ARROW, vengono utilizzati sequenziamento di nuova generazione, FISH o altri metodi per rilevare la fusione RET.

Sulla base dei dati sulla remissione del tumore dello studio ARROW di fase I / II, Gavreto ha ricevuto l'approvazione accelerata dalla FDA. L'approvazione continua per le indicazioni del farmaco&dipenderà dalla verifica e dalla descrizione dei benefici clinici negli studi clinici di conferma. In questo studio, i pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET hanno ricevuto Gavreto 400 mg una volta al giorno. I dati hanno mostrato: (1) Tra 87 pazienti che avevano ricevuto chemioterapia contenente platino, il tasso di risposta obiettiva (ORR) era del 57% (95% CI: 46-68%), il tasso di risposta completa (CR) era del 5,7%, e La durata della risposta in bit (DOR) non è stata ancora raggiunta (IC 95%: 15,2 mesi, non stimabile). (2) Tra i 27 pazienti appena trattati che non hanno ricevuto chemioterapia contenente platino, l'ORR era del 70% (95% CI: 50-86%), la CR era dell'11% e la DOR mediana era di 9,0 mesi (95% CI: 6,3 mesi, non stimabile). L'etichetta del farmaco di Gavreto contiene avvertenze e precauzioni riguardanti malattia polmonare interstiziale / polmonite, ipertensione, tossicità epatica, eventi emorragici, rischio di ridotta guarigione delle ferite e rischio di tossicità embrio-fetale.

La struttura molecolare di pralsetinib (fonte immagine: aobious.com)

Le fusioni e le mutazioni attivate da RET sono fattori chiave della malattia per molti tipi di cancro, tra cui NSCLC e MTC. La fusione RET coinvolge circa l'1-2% dei pazienti con NSCLC, circa il 10-20% dei pazienti con carcinoma papillare della tiroide (PTC) e le mutazioni RET coinvolgono circa il 90% dei pazienti con MTC avanzato. Inoltre, sono state osservate alterazioni della RET a bassa frequenza anche nel cancro del colon-retto, della mammella, del pancreas e altri tumori, e la fusione RET è stata osservata anche in pazienti con NSCLC mutante EGFR resistente ai farmaci.

pralsetinib è progettato dal team di ricerca di Blueprint Medicines sulla base della sua libreria di composti proprietaria. Negli studi preclinici, pralsetinib ha sempre mostrato titoli sub-nanomolari contro le più comuni fusioni del gene RET, mutazioni attivanti e mutazioni di resistenza. Inoltre, la selettività di pralsetinib per RET è notevolmente migliorata rispetto agli inibitori multi-chinasi approvati. Tra questi, l'efficacia di pralsetinib è più di 90 volte superiore a quella di VEGFR2. Inibendo le mutazioni primarie e secondarie, ci si aspetta che pralsetinib superi e prevenga l'insorgenza di farmacoresistenza clinica. Si prevede che questo metodo di trattamento raggiunga una remissione clinica di lunga durata in pazienti con diverse varianti di RET e abbia una buona sicurezza.

Vale la pena ricordare che Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) è il primo inibitore RET approvato. Il farmaco è stato sviluppato da Loxo Oncology, una società di oncologia sotto Eli Lilly ed è stato approvato dalla FDA statunitense nel maggio di quest'anno. È usato per trattare pazienti con tre tipi di tumori con alterazioni genetiche (mutazioni o fusioni) nel gene RET: carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma midollare della tiroide (MTC), altri tipi di cancro della tiroide.

In termini di farmaci, Retevmo viene assunto per via orale due volte al giorno, con o senza cibo. Retevmo è il primo farmaco terapeutico approvato specificamente per i malati di cancro portatori di alterazioni genetiche RET. Il farmaco è adatto per il trattamento di: (1) pazienti adulti con NSCLC avanzato o metastatico; (2) Pazienti con MTC avanzato o metastatico che hanno più di 12 anni e necessitano di un trattamento sistemico; (3) Hanno più di 12 anni e richiedono un trattamento sistemico e sono Pazienti radioattivi con carcinoma tiroideo positivo alla fusione RET avanzato che hanno smesso di rispondere alla terapia con iodio o non sono adatti alla terapia con iodio radioattivo. È particolarmente degno di nota che fino al 50% dei pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET può avere metastasi cerebrali tumorali. Tra i pazienti con metastasi cerebrali al basale, Retevmo ha mostrato un forte effetto, con remissione intracranica (CNS-ORR) fino al 91% (n=10/11).