Amgen Lumakras ha una forte efficacia nel trattamento del cancro polmonare mutante KRAS G12C

Amgen ha recentemente annunciato alla riunione annuale 2021 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) che il farmaco antitumorale mirato Lumakras (sotorasib) per il trattamento dei tumori solidi positivi alla mutazione KRAS G12C nello studio di fase 2 CodeBreaK 100 sul cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) I dati sulla sopravvivenza globale (OS), i dati sulla remissione, i dati sui sottogruppi e i dati sull'analisi dei biomarcatori della coorte.

Questi dati provengono da 124 pazienti valutabili, la maggior parte dei quali (81%) ha precedentemente ricevuto chemioterapia a base di platino e immunoterapia PD-1/PD-L1. Al cutoff dei dati (15 marzo 2021), il follow-up mediano era di 15,3 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana era di 12,5 mesi. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 37,1%, la durata della risposta (DOR) è stata di 11,1 mesi e il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato dell'80,6%. Un totale di 4 pazienti ha raggiunto la remissione completa (CR) e 42 pazienti hanno raggiunto la remissione parziale (PR).

L'analisi esplorativa ha mostrato che una risposta tumorale coerente a Lumakras è stata osservata in una serie di sottogruppi di biomarcatori, incluso un sottogruppo di pazienti stratificato per livelli di espressione di PD-L1 al basale e un sottogruppo di pazienti con mutazioni STK11. Nel sottogruppo di pazienti stratificato per espressione basale di PD-L1 (n=86), sono state osservate risposte e restringimento del tumore in tutti i livelli di espressione basale di PD-L1 e il tasso di remissione del gruppo negativo PD-L1 è stato di 48 % (TPS<1%). è="" stata="" osservata="" una="" migliore="" efficacia="" di="" lumakras="" nel="" gruppo="" mutante="" stk11="" di="" keap1="" wild-type="" (n="22)." la="" sopravvivenza="" libera="" da="" progressione="" (pfs)="" mediana="" è="" stata="" di="" 11,0="" mesi="" e="" l'os="" mediana="" è="" stata="" di="" 15,3="">

I dati di cui sopra sono stati pubblicati nel"New England Journal of Medicine" allo stesso tempo. Il primo autore dell'articolo, il dott. Ferdinandos Skoulidis, assistente professore di oncologia toracica/testa e collo presso l'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, ha dichiarato:"Lumakras è il primo inibitore KRASG12C a mostrare benefici complessivi di sopravvivenza. Questi dati rappresentano KRAS G12C. Un importante progresso per il NSCLC mutante. In questo caso, l'efficacia dei programmi di cura standard è subottimale. KRAS è sempre stato uno degli obiettivi terapeutici più impegnativi nella ricerca sul cancro e questi cambiamenti nella pratica si traducono in coloro che non sono stati precedentemente presi di mira. Porta speranza ai pazienti con mutazioni KRAS G12C delle opzioni di trattamento."

Lumakras è un inibitore di KRASG12C che è stato approvato dalla FDA statunitense il 28 maggio di quest'anno per il trattamento delle mutazioni KRAS G12C, non infiammatorie localmente avanzate o metastatiche che hanno precedentemente ricevuto almeno una terapia sistemica e metodi di test approvati dalla FDA. Pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule (NSCLC).

Vale la pena ricordare che Lumakras è la prima terapia mirata KRAS approvata dopo quasi 40 anni di ricerca. È il primo e unico bersaglio approvato per il trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni KRAS G12C. Alla terapia. Ci sono 2,2 milioni di casi di cancro ai polmoni di nuova diagnosi in tutto il mondo ogni anno e il NSCLC rappresenta circa l'84%. Le mutazioni di KRAS rappresentano circa il 25% delle mutazioni del NSCLC; tra questi, KRAS G12C è una delle mutazioni driver più comuni nel NSCLC, ed è ora diventato un"farmaco" bersaglio. Negli Stati Uniti, circa il 13% dei pazienti con NSCLC non squamoso è portatore della mutazione KRAS G12C.

L'ingrediente farmaceutico attivo di Lumakras è sotorasib, che è il primo inibitore KRAS G12C ad entrare nello sviluppo clinico. All'inizio di dicembre 2020, la FDA statunitense ha concesso a sotorasib la Breakthrough Drug Qualification (BTD) e la Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). Alla fine di gennaio 2021, sotorasib ha ottenuto la qualifica di Breakthrough Therapy Drug dal Center for Drug Evaluation (CDE) della National Medical Products Administration (NMPA) della Cina. Questa è la prima volta che Amgen ha presentato un"farmaco terapeutico innovativo" domanda di certificazione in Cina, ed è anche il primo"farmaco terapeutico rivoluzionario" domanda di certificazione poiché ha raggiunto una cooperazione strategica con BeiGene.

sotorasib (AMG510) struttura chimica

KRAS G12C è la mutazione KRAS più comune nel NSCLC. Negli Stati Uniti, circa il 13% dei pazienti con adenocarcinoma NSCLC ha mutazioni KRAS G12C e circa 25.000 nuovi pazienti vengono diagnosticati come NSCLC con mutazioni KRAS G12C ogni anno. Per i pazienti con NSCLC mutante KRAS G12C che hanno fallito il trattamento di prima linea, le opzioni di trattamento sono molto limitate e le esigenze mediche non soddisfatte sono molto elevate. Per i pazienti con NSCLC mutante KRAS G12C di seconda linea, l'attuale effetto del trattamento non è ideale, il tasso di remissione è del 9-18% e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è di soli 4 mesi circa.

KRAS è uno dei primi oncogeni scoperti. Le sue mutazioni sono presenti in circa un quarto dei tumori umani. È uno degli obiettivi più chiari nel campo dello sviluppo di farmaci oncologici. Sfortunatamente, nonostante le promettenti prospettive, KRAS è stato quasi incapace di conquistare per molto tempo. Questo perché la proteina è una struttura priva di caratteristiche, quasi sferica senza siti di legame evidenti ed è difficile sintetizzare un sito di legame mirato. E inibire il composto attivo. Ciò rende KRAS anche un sinonimo per"impossibile drogare" target nel campo della ricerca e dello sviluppo di farmaci oncologici.

Sotorasib (AMG 510) è uno dei primi inibitori di piccole molecole che ha preso di mira con successo KRAS ed è entrato nello sviluppo clinico umano. Può colpire la proteina KRAS che trasporta la mutazione G12C. Sotorasib inibisce in modo specifico e irreversibile la sua attività di proliferazione bloccando la proteina KRAS mutante G12C in uno stato di legame con il PIL non attivato.

Sviluppando sotorasib, Amgen ha intrapreso una delle sfide più impegnative nella ricerca sul cancro negli ultimi 40 anni. Sotorasib è il primo inibitore KRASG12C ad entrare in clinica. Attualmente, CodeBreaK, il progetto clinico più esteso, viene esplorato in 10 combinazioni di farmaci in 4 continenti in tutto il mondo. In poco più di 2 anni, il progetto CodeBreaK ha anche stabilito il set di dati clinici più approfonditi e condotto ricerche su più di 800 pazienti con 13 tipi di tumore.