Lumykras di Amgen (sotorasib) approvato dall'UE: forte efficacia nel trattamento del cancro del polmone mutante KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) ha recentemente annunciato che la Commissione Europea (CE) ha concesso l'approvazione condizionata al farmaco antitumorale mirato Lumykras (sotorasib): il farmaco è un inibitore KRASG12C di prima classe per il trattamento di pazienti adulti precedentemente ricevuti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC) che ospita una mutazione KRAS G12C con progressione della malattia dopo almeno una terapia sistemica. La continua approvazione di questa indicazione sarà subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi clinici di conferma.

Vale la pena ricordare che Lumykras è la prima terapia mirata nell'UE per la mutazione KRAS G12C, che è uno dei biomarcatori più comuni nel NSCLC. Si stima che circa il 13-15% dei pazienti europei affetti da NSCLC sia portatore della mutazione KRAS G12C.

Sotorasib, il primo inibitore di KRAS G12C ad entrare nello sviluppo clinico, è stato approvato dalla FDA statunitense nel maggio 2021 (nome commerciale Lumakras) per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica confermata da un test approvato dalla FDA Pazienti adulti con NSCLC KRAS G12C mutato, localmente avanzato o metastatico. Negli studi clinici, il trattamento con sotorasib ha dimostrato un'attività antitumorale rapida, profonda e duratura con un profilo beneficio-rischio positivo.

Ad oggi, sotorasib è stato approvato in 35 paesi in tutto il mondo. In Cina, il sotorasib è stato elencato come "terapia rivoluzionaria" dal Center for Drug Evaluation (CDE) della National Medical Products Administration (NMPA) nel febbraio 2021. Questa designazione è per il trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che ospitano una mutazione KRAS G12C che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.

In particolare, Lumakras è la prima terapia mirata a KRAS approvata dopo quasi 40 anni di ricerca e il primo e unico obiettivo approvato per il trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che ospita una mutazione KRAS G12C in terapia. NSCLC è il tipo più comune di cancro del polmone, che rappresenta circa l'84% dei 2,2 milioni di casi di cancro al polmone di nuova diagnosi in tutto il mondo ogni anno. La mutazione KRAS, la mutazione driver più comune nel NSCLC, è ora un bersaglio "farmacologico". Le mutazioni di KRAS rappresentano circa il 25% delle mutazioni NSCLC; tra questi, KRAS G12C è il tipo più comune di mutazione KRAS nel NSCLC. Circa il 13% dei pazienti con NSCLC non squamoso è portatore della mutazione KRAS G12C.

L'approvazione dell'UE si basa sui risultati positivi di una coorte di pazienti con NSCLC avanzato nello studio di fase 2 CodeBreaK 100. Lo studio è il più grande studio clinico fino ad oggi in una popolazione di pazienti con mutazioni KRAS G12C. I dati di una coorte di 124 pazienti con NSCLC positivo alla mutazione KRAS G12C la cui malattia era progredita dopo immunoterapia e/o chemioterapia hanno mostrato che Lumakras era ben efficace e ben tollerato.

In questa coorte, i pazienti trattati con Lumakras 960 mg per via orale una volta al giorno hanno avuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 37,1% (IC 95%: 28,6-46,2), una durata mediana della risposta (DoR) di 11,1 mesi e un tasso di controllo della malattia (DCR) è stato dell'80,6% e la sopravvivenza globale mediana (mOS) è stata di 12,5 mesi. Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea (34%), nausea (25%) e affaticamento (21%). Le reazioni avverse gravi più comuni (grado ≥3) sono state l'aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT; 5%), l'aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST; 4%) e la diarrea (4%).

Formula chimica di struttura di sotorasib (AMG510)

Uno dei primi oncogeni ad essere scoperto, KRAS è mutato in circa un quarto dei tumori umani ed è uno dei bersagli più ben definiti nello sviluppo di farmaci oncologici. Tuttavia, sfortunatamente, nonostante le sue prospettive promettenti, KRAS è stato quasi impossibile da superare per molto tempo. Ciò è dovuto al fatto che la proteina è una struttura priva di caratteristiche, quasi sferica, senza un evidente sito di legame. È difficile sintetizzare un legame mirato e composti attivi inibitori. Questo rende anche KRAS sinonimo di obiettivi "non drogabili" nel campo dello sviluppo di farmaci oncologici.

Sotorasib (AMG 510) è uno dei primi inibitori di piccole molecole che colpisce con successo KRAS ed entra nello sviluppo clinico umano. Può colpire e inibire la proteina KRAS portatrice della mutazione G12C. Sotorasib inibisce in modo specifico e irreversibile l'attività pro-proliferativa della proteina KRAS mutante G12C bloccandola in uno stato inattivo legato al PIL.

Sviluppando sotorasib, Amgen ha intrapreso una delle sfide più difficili nella ricerca sul cancro negli ultimi 40 anni. sotorasib è il primo inibitore di KRASG12C ad entrare in clinica. Attualmente, Amgen sta portando avanti il più grande e più ampio programma globale di sviluppo di inibitori KRASG12C a un ritmo senza precedenti, esplorando più di 10 combinazioni di farmaci con siti di sperimentazione clinica in cinque continenti. Ad oggi, Lumakras / Lumykras ha trattato più di 3.000 pazienti in tutto il mondo attraverso programmi di sviluppo clinico e uso commerciale.