AstraZeneca Kinase Inhibitor Koselugo (selumetinib) ha un effetto significativo e continua a ridurre il volume del tumore

Recentemente, l'etichetta aperta II di AstraZeneca ha mirato al farmaco antitumorale Koselugo (selumetinib) per il trattamento del neurofibroma plessiforme sintomatico, non resecabile (PN) in pazienti pediatrici con neurofibromatosi di tipo 1 (NF 1) I risultati del Lo studio SPRINT Stratum 1 (NCT0 1 362803) è stato pubblicato online sul New England Journal of Medicine (NEJM). Il titolo dell'articolo è: Selumetinib nei bambini con neurofibromi plessiformi non operabili.

NF 1 è una malattia genetica del sistema nervoso che provoca la crescita dei tumori sui nervi. Questi tumori (neurofibroma plessiforme) possono crescere in qualsiasi parte del corpo, inclusi viso, arti, intorno alla colonna vertebrale e aree del corpo che possono interessare gli organi. I sintomi più comuni correlati alla neurofibromatosi includono deturpazione, disfunzione motoria e dolore. I dati dello studio SPRINT Stratum 1 mostrano che il trattamento con Koselugo ha significativi benefici clinici per i pazienti, che possono continuare a ridurre il volume del tumore, alleviare il dolore, migliorare la funzione quotidiana e la qualità della vita generale correlata alla salute.

Koselugo è un nuovo inibitore orale della chinasi che è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti a metà aprile di quest'anno. È usato per pazienti pediatrici con neurofibromatosi di tipo {{1}} (NF 1) di età 2 di età pari o superiore per trattare NF 1 - Neurofibromatosi del plesso sintomatica e non operabile (PN). Vale la pena ricordare che Koselugo è il primo farmaco approvato dalla FDA statunitense per il trattamento della NF 1. In precedenza, Koselugo aveva ottenuto la qualifica di farmaco orfano (ODD) e la qualifica di farmaco innovativa (BTD) per il trattamento di NF 1. Koselugo è un inibitore della chinasi, il che significa che agisce attraverso gli enzimi chiave, prevenendo così la crescita delle cellule tumorali.

Neurofibroma del plesso (PN) (Fonte immagine: cancerworld.info)

NF 1 è una malattia rara debilitante, progressiva e spesso causa deturpazione. Questa malattia di solito inizia presto nella vita ed è causata da mutazioni o difetti in geni specifici. NF 1 viene di solito diagnosticato all'inizio dell'infanzia. NF 1 si presenta in circa uno su 3, 000 bambini ed è caratterizzato da cambiamenti nel colore della pelle (pigmentazione), danni ai nervi e alle ossa e dal rischio di sviluppare tumori benigni e maligni per tutta la vita. {{ 3}} dallo 0% al 50% dei pazienti con NF 1 ha uno o più neurofibromi plessiformi (PN). Il trattamento principale per la PN è la resezione chirurgica. Sfortunatamente, a causa della posizione o del volume di questi tumori, molti pazienti non sono adatti per un intervento chirurgico. Inoltre, NP di solito si ripresenta dopo una resezione chirurgica ottimale e quindi rappresenta un'area importante in cui le esigenze mediche non sono soddisfatte.

Lo studio SPRINT Stratum 1 è stato sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI) Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Lo studio ha arruolato 50 pazienti pediatrici (età media 10. 2 anni, intervallo: {{4}}. 5-17. 4). Questi bambini presentavano NF 1 e PN inoperabile (definito come PN che non può essere rimosso completamente ma non rappresenta un serio rischio per il paziente). I sintomi più comuni correlati alla neurofibromatosi sono deturpazione (casi 4 4), disfunzione motoria (33 casi) e dolore (26 casi). Nello studio, i pazienti hanno assunto Koselugo 25 mg / m 2 (dose raccomandata approvata) due volte al giorno fino a quando la condizione non si è deteriorata o si sono verificate reazioni avverse inaccettabili. Durante il periodo di prova, i cambiamenti del volume del tumore del paziente 0010010 # 39 e i sintomi della malattia correlati al tumore sono stati regolarmente valutati e il tasso di risposta globale (ORR) è stato determinato, che è stato definito come: { {4}} - 6 mesi per risonanza magnetica confermata remissione completa o parziale (riduzione del volume del tumore della PN ≥ 20%).

I dati pubblicati su NEJM mostrano che a partire da 29, 2019, 35 di 50 pazienti 50 i pazienti avevano confermato la remissione, cioè il tasso di remissione totale (ORR) di Koselugo due volte la monoterapia orale giornaliera è stata del 70% (n= 35 / 50), tutti i pazienti hanno remissione parziale (PR). Dei 35 pazienti con remissione confermata, 28 (80%) ha mostrato remissione sostenuta (durata della remissione ≥ 1 anno). Inoltre,

Lo studio ha anche valutato l'impatto di Koselugo su altri esiti clinici, inclusi cambiamenti nei difetti, sintomi e compromissione della funzionalità PN correlati. Nonostante le piccole dimensioni del campione di pazienti che valutano ogni morbilità correlata alla PN (come difetti, dolore, problemi di forza e mobilità, compressione delle vie aeree, compromissione della vista e disfunzione della vescica o dell'intestino), carenze, sintomi e funzione correlati alla PN durante il trattamento il danno ha anche mostrato un miglioramento.

In particolare: dopo 1 anno di trattamento, il punteggio di intensità del dolore tumorale riportato dal paziente è diminuito in media di 2 punti, che si ritiene abbia un miglioramento clinicamente significativo. Inoltre, le funzioni quotidiane (38% e 50%, rispettivamente) e la qualità della vita complessiva correlata alla salute (48% e 58%, rispettivamente) e la forza (56%) e intervallo di movimento (38%) nelle relazioni dei bambini e nelle relazioni dei genitori Nel risultato, è stato osservato anche un miglioramento del significato clinico.

A un follow-up di 3 anni, il tasso di sopravvivenza libera da progressione della malattia nel gruppo di trattamento Koselugo era del 84%, rispetto al 15% nel gruppo di controllo della storia naturale. Durante lo studio, 5 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di possibili effetti tossici correlati a Koselugo e 6 pazienti sono peggiorati. Le reazioni tossiche più comuni sono nausea, vomito, diarrea, aumento asintomatico dei livelli di creatinfosfochinasi, eruzione cutanea simile all'acne, paronichia.

L'ingrediente farmaceutico attivo di Koselugo 0010010 # 39 è selumetinib, che è un inibitore della chinasi MEK 1 / 2 orale, potente e selettivo. Il gene NF 1 codifica neurofibromin (neurofibromin), che regola negativamente il percorso RAS / MAPK e aiuta a controllare la crescita, la differenziazione e la sopravvivenza delle cellule. Le mutazioni del gene NF 1 possono causare la non regolazione del percorso di segnalazione RAS / RAF / MEK / ERK, che può far crescere, dividere e replicare le cellule in modo incontrollato e può causare la crescita del tumore. Selumetinib potenzialmente inibisce la crescita tumorale inibendo l'enzima MEK in questo percorso. Attualmente, selumetinib è in fase di valutazione in studi clinici come monoterapia e in combinazione con altre terapie per il trattamento di più tipi di tumore.

selumetinib è stato scoperto da Array BioPharma e AstraZeneca è stata autorizzata in 2003 ad ottenere diritti globali esclusivi sul composto. A luglio 2018, AstraZeneca e Merck hanno raggiunto una cooperazione strategica in oncologia per sviluppare e commercializzare congiuntamente selumetinib e l'inibitore di PARP Lynparza a livello globale. Attualmente, entrambe le parti stanno conducendo uno studio clinico di fase I / II, SPRINT, per esplorare i potenziali benefici di selumetinib in pazienti pediatrici con neurofibromi plexiformi non funzionanti correlati alla NF1 (PN).

Il tipo di neurofibromatosi 1 (NF 1) è una malattia genetica incurabile con un'incidenza di circa 3, da 000 a 4, 000 nei neonati. La malattia è causata da una mutazione spontanea o mutazione genetica nel gene NF 1 ed è associata a molti sintomi, tra cui ammassi molli (neurofibromi sottocutanei) sulla superficie della pelle e nella pelle, pigmentazione della pelle (placche di latte di caffè) , nei tumori benigni della guaina del nervo (neurofibromi plessiformi [PN]) possono anche essere causati nel 20% -50% dei pazienti. Questi neurofibromi plessiformi (PN) possono causare dolore, disfunzione motoria e deturpazione.

Le persone con NF 1 possono sperimentare molte altre complicazioni, come difficoltà di apprendimento, torsione e flessione della colonna vertebrale, ipertensione ed epilessia. NF 1 aumenta anche il rischio di una persona 0010010 # 39 di altri tumori, inclusi tumori maligni del cervello e dei nervi periferici e leucemia. I sintomi della malattia iniziano all'inizio dell'infanzia e variano notevolmente in gravità, il che può ridurre l'aspettativa di vita fino a 15 anni.

fonte:Selumetinib nei bambini con neurofibromi plessiformi non operabili