Ayvakit mostra una forte efficacia nel trattamento della SM avanzata: il tasso di remissione totale è del 75%!

Blueprint Medicines, un partner di CStone, è un'azienda di medicina di precisione specializzata in cancro geneticamente definito, malattie rare e immunoterapia contro il cancro. Recentemente, la società ha annunciato i risultati positivi degli studi clinici di fase I EXPLORER e di fase II PATHFINDER che valutano il farmaco antitumorale mirato Ayvakit (avapritinib) per il trattamento di pazienti con mastocitosi sistemica avanzata (SM).

Coerentemente con i risultati dello studio EXPLORER precedentemente riportato, il trattamento con Ayvakit ha ridotto significativamente il carico dei mastociti, ha mostrato un alto tasso di risposta globale (ORR: 75%) e un tasso di risposta completa (CR) e benefici clinici durevoli, inclusa una sopravvivenza globale estesa (OS)). In questo studio, Ayvakit è stato generalmente ben tollerato e la sicurezza di 200 mg una volta al giorno (QD) ha mostrato un miglioramento. Sulla base di questi dati, Blueprint Medicines prevede di presentare una nuova domanda di farmaco supplementare (sNDA) per Ayvakit per il trattamento dell'SM avanzato alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel quarto trimestre del 2020.

La SM è una malattia rara e debilitante. Quasi tutti i pazienti sono causati dalla mutazione KIT D816V. La proliferazione e l'attivazione incontrollata dei mastociti può portare a complicazioni potenzialmente letali. Tra i sottotipi avanzati di SM, la sopravvivenza globale mediana (OS) dell'SM aggressivo (ASM) è di circa 3,5 anni e l'OS mediana dell'SM con tumori ematologici correlati (SM-AHN) è di circa 2 anni. Mastociti L'OS mediana della leucemia (MCL) è inferiore a 6 mesi. Ayvakit è una terapia di precisione per SM ed è l'unico inibitore del KIT D816V altamente potente che è stato clinicamente testato nella SM.

Attualmente, non esiste un trattamento approvato che inibisca selettivamente la mutazione KIT D816V. L'inibitore multi-chinasi midostaurina è approvato per il trattamento della SM avanzata. Secondo i criteri IWG, l'ORR è del 28%. L'ORR è definita come remissione completa, remissione parziale o miglioramento clinico.

Andy Boral, MD, Chief Medical Officer di Blueprint Medicines ha dichiarato: “C'è un urgente bisogno di nuove opzioni di trattamento per risolvere il problema di infiltrazione dei mastociti associato al SM avanzato. Sebbene ci siano interventi terapeutici, questo spesso porta a estesi danni agli organi e bassi tassi di sopravvivenza. Questi dati più importanti sottolineano gli effetti trasformativi mostrati da Ayvakit: il carico dei mastociti del paziente è significativamente ridotto, la risposta di lunga durata si approfondisce nel tempo e la sopravvivenza complessiva è significativamente più lunga rispetto ai risultati storici. Sulla base di questi aspetti positivi positivi Di conseguenza, il nostro obiettivo è portare rapidamente questa promettente terapia ai pazienti, con l'obiettivo di migliorare ed estendere la loro durata di vita oltre i trattamenti attualmente disponibili."

Dati dei test EXPLORER e PIONEER:

In questi due studi, l'efficacia di 85 pazienti è stata valutata secondo i criteri IWG-MRT-ECNM modificati (criteri IWG), inclusi 44 pazienti trattati con una dose iniziale di 200 mg una volta al giorno (QD). Scadenza per il rapporto dei risultati migliori: la sperimentazione EXPLORER è il 27 maggio 2020, la sperimentazione PHTHFINDER è il 23 giugno 2020 e la valutazione di mitigazione riesaminata dal centro sarà completata nel settembre 2020. tasso di risposta (ORR) e durata della risposta (DOR). L'ORR è definito come remissione completa, remissione parziale o miglioramento clinico del recupero completo o parziale della conta ematica periferica (CR / CRh). Tutte le risposte cliniche riportate sono state confermate.

Nello studio EXPLORER, 53 pazienti potevano essere valutati per la remissione, il tempo mediano di follow-up era di 27,3 mesi, l'ORR era del 76% (95% CI: 62%, 86%) e il 36% dei pazienti ottenuto CR / CRh. Il DOR mediano era di 38,3 mesi (IC 95%: 21,7 mesi, NE). L'OS mediana non può essere stimata (IC 95%: 46,9 mesi, NE).

Un'analisi ad interim pre-specificata dello studio PHTHFINDER ha mostrato che 32 pazienti possono essere valutati per la remissione, con un tempo mediano di follow-up di 10,4 mesi, un ORR del 75% (IC 95%: 57%, 89%) e 19 % dei pazienti ha raggiunto CR / CRh. Inoltre, i dati hanno mostrato che il sollievo ha continuato ad approfondirsi nel tempo, a un ritmo coerente con lo studio EXPLORER. La DOR mediana non è stimabile (95% CI: NE, NE) e l'OS non è stata valutata a causa del tempo di arruolamento dei pazienti nello studio PHTHFINDER. I migliori risultati dello studio PHTHFINDER si basano su un'analisi pre-pianificata per valutare la superiorità di Ayvakit e l'ORR (28%) precedentemente riportato dell'inibitore multi-chinasi midostaurina sulla base dei criteri IWG. L'analisi ad interim ha raggiunto l'endpoint primario (p=0,0000000016).

Nell'analisi di efficacia aggregata del gruppo con dose QD da 200 mg, è stato possibile valutare l'efficacia di 44 pazienti e il tempo mediano di follow-up è stato di 10,4 mesi. In questo gruppo, l'ORR era del 68% e il 18% dei pazienti ha raggiunto CR / CRh.

I dati sulla sicurezza erano coerenti con i risultati riportati in precedenza e non sono stati osservati nuovi segnali. Ayvakit è generalmente ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi (AE) sono riportati come di grado 1 o 2. Negli studi EXPLORER e PHTHFINDER, Ayvakit ha dimostrato che rispetto a tutte le dosi, la tollerabilità era migliorata alla dose iniziale di 200 mg QD. In questi due studi, l'8,1% dei pazienti ha interrotto Ayvakit a causa di eventi avversi correlati al trattamento (TRAE).

I risultati dello studio EXPLORER precedentemente riportato hanno mostrato che una trombocitopenia grave preesistente (secondo le stime di Blueprint Medicines, si verifica in circa il 10% -15% dei pazienti con SM avanzato) e la dose iniziale di 300 mg QD o superiore è emorragia intracranica ( ICB) Fattori di rischio. Sulla base di questi dati, Blueprint Medicines ha implementato le linee guida per la gestione del trattamento negli studi EXPLORER e PATHFINDER, inclusi i criteri di esclusione per la trombocitopenia grave preesistente, il monitoraggio piastrinico di routine e le linee guida per l'interruzione della dose di emergenza per la trombocitopenia grave. Dei 76 pazienti negli studi EXPLORER e PATHFINDER senza trombocitopenia grave preesistente, 2 pazienti (2,6%) hanno avuto un evento ICB. I due eventi avversi erano sia di grado 1 che asintomatici. Questi dati di sicurezza verificano l'impatto clinico delle linee guida per la gestione del trattamento.

L'ingrediente farmaceutico attivo di Ayvakit è avapritinib, che può inibire selettivamente e fortemente le chinasi mutanti KIT e PDGFRA. Il farmaco è un inibitore di tipo I progettato per colpire la conformazione della chinasi attiva; tutte le chinasi oncogene segnalano attraverso questa conformazione. Avapritinib ha dimostrato di avere una vasta gamma di effetti inibitori sulle mutazioni KIT e PDGFRA correlate a GIST, inclusa una forte attività contro l'attivazione di mutazioni del loop correlate alla resistenza alle terapie attualmente approvate.

Rispetto agli inibitori multi-chinasi approvati, avapritinib è significativamente più selettivo per KIT e PDGFRA rispetto ad altre chinasi. Inoltre, avapritinib è progettato in modo univoco per legarsi e inibire selettivamente la mutazione D816 KIT, che è un driver di malattia comune in circa il 95% dei pazienti con mastocitosi sistemica (SM). Studi preclinici hanno dimostrato che avapritinib può inibire fortemente il KIT D816V con potenza sub-nanomolare e ha un'attività fuori bersaglio minima.

Ayvakit è stato approvato dalla FDA statunitense nel gennaio 2020 per il trattamento di pazienti adulti con GIST non resecabile o metastatico portatori di una mutazione nell'esone 18 del gene del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) (inclusa la mutazione PDGFRA D842V). Vale la pena ricordare che Ayvakit è la prima terapia di precisione approvata per il GIST e il primo farmaco ad alta attività contro i GIST con una mutazione nell'esone 18 del gene PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals ha raggiunto una collaborazione esclusiva e un accordo di licenza con Blueprint Medicines e ha ottenuto i diritti di sviluppo e commercializzazione di tre farmaci candidati, tra cui Ayvakit, nella Grande Cina. Nel marzo di quest'anno, CStone Pharmaceuticals ha annunciato la presentazione di una nuova domanda di quotazione di farmaci per avapritinib a Taiwan, in Cina. Nell'aprile di quest'anno, CStone Pharmaceuticals ha annunciato che la National Medical Products Administration (NMPA) accetterà le domande per il nuovo farmaco avapritinib, coprendo 2 indicazioni, vale a dire: (1) Per il trattamento di pazienti portatori del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine ( PDGFRA) Pazienti adulti con GIST non resecabile o metastatico con mutazioni nell'esone 18 (inclusa la mutazione PDGFRA D842V); (2) Pazienti adulti con GIST di quarta linea non resecabile o metastatico. Questa è la prima nuova domanda di quotazione di farmaci di CStone&accettata dall'NMPA, che segna un passo importante nella trasformazione commerciale dell'azienda&# 39.