La droga a buon mercato può alleviare la resistenza al trattamento nella leucemia

La leucemia è un gruppo di tumori del sangue che provoca quantità in eccesso di globuli bianchi. Esistono entrambe le forme croniche di leucemia che progrediscono lentamente per molti anni e tipi acuti di leucemia che si evolvono rapidamente. La LMA colpisce oltre 20, 000 persone negli Stati Uniti ogni anno e il tasso di mortalità è elevato, specialmente nei pazienti più anziani.

Uno dei farmaci più comuni per il trattamento dell'AML è la citarabina (ara-C), un farmaco citotossico che interferisce con la replicazione del DNA. Tuttavia, molti pazienti non rispondono al trattamento perché le loro cellule leucemiche esprimono alti livelli dell'enzima SAMHD {{1}}, che scompone il metabolita attivo della citarabina, ara-CTP. Questi pazienti hanno un tasso di sopravvivenza significativamente peggiore rispetto ai pazienti con bassi livelli leucemici di SAMHD {{1}}. Pertanto, una strategia promettente per migliorare il trattamento della LMA è inibire gli effetti di questo enzima sulla citarabina.

In questo studio, i ricercatori hanno testato l'impatto di oltre 33, 000 diverse sostanze sulla capacità di SAMHD1 & # 39; di scomporre ara-CTP nelle cellule di leucemia trattate con citarabina. L'esperimento ha portato all'identificazione di tre diverse sostanze, i cosiddetti inibitori della ribonucleotide reduttasi (RNRi), che hanno ridotto la capacità di SAMHD1 & # 39; di disattivare ara-CTP: idrossiurea, gemcitabina e triapina.

0010010 quot; L'aggiunta di una di queste tre sostanze ha migliorato significativamente l'effetto del trattamento con citarabina in campioni di cellule con alti livelli di SAMHD 1, 0010010 quot; dice Nikolas Herold, ricercatrice presso il Dipartimento delle donne 0010010 # 39; se bambini 0010010 # 39; s Health presso Karolinska Institutet in Svezia. 0010010 quot; Questo era vero per i campioni AML di adulti e bambini. Nei topi AML, abbiamo anche visto che la sopravvivenza mediana era significativamente prolungata quando la citarabina era combinata con un inibitore della RNR. 0010010 quot;

L'idrossiurea è un farmaco economico che viene utilizzato per trattare malattie del sangue come la LMA. Tuttavia, non è stato sistematicamente usato in combinazione con citarabina. La gemcitabina è un potente farmaco che viene usato per trattare molti tipi diversi di tumori, ma può essere tossico se somministrato ripetutamente. La triapina è un farmaco attualmente sottoposto a studi clinici per il trattamento del cancro. Negli studi sugli animali, le terapie combinate non hanno mostrato effetti collaterali in eccesso oltre a quelli già stabiliti nei trattamenti con citarabina.

Il gruppo di ricerca sta ora pianificando di andare avanti con uno studio clinico che valuterà l'effetto della combinazione del trattamento AML standard con l'idrossiurea in pazienti con diagnosi recente. Lo studio sarà condotto in collaborazione con il gruppo svedese AML e inizierà a reclutare pazienti entro poche settimane.

0010010 quot; L'idrossiurea è un farmaco approvato che è già utilizzato per trattare la LMA, quindi riteniamo che abbia un grande potenziale, 0010010 quot; dice Nikolas Herold. 0010010 quot; Se i nostri risultati della ricerca possono essere confermati negli studi clinici, il trattamento dell'AML potrebbe essere significativamente migliorato anche nei paesi in via di sviluppo con risorse limitate poiché l'idrossiurea è priva di brevetti e non 0010010 # {{5 }}; t costa più dell'ibuprofene. 0010010 quot;

I ricercatori sono stati anche in grado di mostrare come gli inibitori della RNR hanno influenzato meccanicamente i livelli di SAMHD1. Questi farmaci cambiano la composizione intracellulare dei deossinucleosidi trifosfati (dNTP), che sono elementi costitutivi delle molecole. Poiché SAMHD 1 ha bisogno di dNTP per attivare la sua attività enzimatica, ciò abroga efficacemente la sua capacità di abbattere ara-CTP.

Fonte da: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm