L'eprenetapopt+azacitidina è efficace! ---1/2

L'AML è il tipo più comune di leucemia adulta e ha la più alta incidenza nelle persone di età pari o superiore a 60 anni. La malattia è caratterizzata da una proliferazione anormale e immatura dei globuli bianchi, che compromette la produzione di globuli normali. La leucemia mieloide acuta può essere nuova, secondaria alla progressione di altre malattie ematologiche, o a causa di diverse neoplasie pregresse trattate con chemioterapia o radioterapia. La prognosi della LMA secondaria è peggiore di quella della nuova LMA. Le mutazioni TP53 sono associate a una prognosi generale sfavorevole. Circa il 20% dei pazienti con LMA di nuova diagnosi, più del 30% dei pazienti con LMA correlata al trattamento e il 70-80% dei pazienti con cariotipo complesso hanno mutazioni TP53.

Il gene soppressore del tumore p53 è il gene mutante più comune nei tumori umani, rappresentando circa il 50% dei tumori umani. Queste mutazioni sono solitamente associate alla resistenza ai farmaci antitumorali e alla scarsa sopravvivenza globale e rappresentano un'importante esigenza medica non soddisfatta nel trattamento del cancro.

meccanismo d'azione eprenetapopt

eprenetapopt (APR-246) è una piccola molecola in grado di ripristinare l'attività del mutante p53 e indurre l'apoptosi. eprenetapopt è un profarmaco che può essere convertito nel composto attivo metilene chinuclidinone (MQ), che è un recettore di Michael che si lega al mutante p53 attraverso la cisteina e ripristina la conformazione e la funzione wild-type di p53. eprenetapopt ha dimostrato di riattivare la proteina p53 mutata e inattivata, inducendo così la morte programmata delle cellule tumorali umane.

eprenetapopt ha osservato attività antitumorale preclinica in una varietà di tumori solidi e tumori ematologici, inclusi MDS, AML e cancro ovarico. Inoltre, è stato osservato che eprenetapopt ha un forte effetto sinergico con i tradizionali farmaci antitumorali (come la chemioterapia), nonché con i più recenti farmaci antitumorali basati su meccanismi e inibitori del checkpoint immuno-oncologico.

Oltre agli studi preclinici, è stato completato un progetto clinico di fase 1/2, che ha confermato che eprenetapopt ha una buona sicurezza, risposta biologica e clinica confermata nelle neoplasie ematologiche e nei tumori solidi con mutazione del gene TP53. Il principale studio clinico di fase 3 su eprenetapopt combinato con azacitidina (AZA) per il trattamento di prima linea della sindrome mielodisplastica mutata TP53 è stato completato, ma l'endpoint statistico primario del tasso di remissione completa (ORR) non è stato raggiunto. Lo studio clinico di fase 1/2 di eprenetapopt combinato con venetoclax e azacitidina (AZA) nel trattamento di prima linea dell'AML mutante TP53 ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia del tasso di risposta completa (CRR). Attualmente sono in corso altri studi clinici di eprenetapopt per il trattamento di neoplasie ematologiche e tumori solidi.

Negli Stati Uniti, la FDA ha concesso a eprenetapopt la designazione di farmaco innovativo (BTD), la designazione di farmaco orfano (ODD) e la designazione rapida (FTD) per il trattamento della sindrome mielodisplastica. Inoltre, la FDA ha anche concesso eprenetapopt ODD e FTD per il trattamento dell'AML. In Europa, anche l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha concesso a eprenetapopt la designazione di farmaco orfano per il trattamento di MDS e AML.

Oltre a eprenetapopt, Aprea ha anche un farmaco APR-548, che è una nuova generazione di riattivatore p53 a piccole molecole, che mostra un'elevata biodisponibilità orale nelle linee cellulari tumorali mutanti TP53 e ha una maggiore efficacia rispetto a eprenetapopt. È efficace e ha mostrato l'inibizione della crescita del tumore in vivo dopo somministrazione orale a topi portatori di tumore.