La FDA degli Stati Uniti approva l'innovativo farmaco antitumorale Welireg di Merck: trattamento dei tumori correlati alla sindrome VHL!--2/2

Questa approvazione si basa sui dati dello studio di Fase 2 Studio-004 in aperto (NCT03401788). I risultati dello studio hanno mostrato che nei pazienti con RCC correlato a VHL (n=61), pazienti con emangioblastoma del SNC correlato a VHL (n=24) e pazienti con pNET correlato a VHL (n=12), il trattamento con Welireg ha mostrato una remissione duratura.

I dati di efficacia specifici sono: (1) Nei pazienti con RCC correlato a VHL, il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato è stato di 49% (95%CI: 36-62), che erano tutti una risposta parziale (PR) e la durata mediana della risposta (DoR) non ha ancora raggiunto (intervallo: da 2,8+ a 22,3+ mesi); tra i rispondenti (n=30), 56% (n=17/30) ancora alleviato dopo almeno 12 mesi e il tempo di insorgenza (la mediana del TTR è di 8 mesi (intervallo: da 2,7 a 19 mesi). (2) Tra i pazienti con emangioblastoma del SNC correlato a VHL, l'ORR era 63% (95%CI: 41-81), il tasso di risposta completa (CR) era 4% (n=1) e il PR era 58% (n= 14) La mediana La DoR non è stata raggiunta (intervallo: da 3,7+ a 22,3+ mesi); degli intervistati, 73% (n=11/15) ha risposto ancora dopo almeno 12 mesi e il TTR mediano è stato di 3. Mesi (intervallo: 3-11 mesi). (3) Tra i pazienti con pNET correlato a VHL, l'ORR era 83% (95%CI: 52-98), la CR era 17% (n=2), la PR era 67 % (n=8) e la DoR mediana non aveva ancora raggiunto (range: da 10,8+ a 19,4+ mesi); tra gli intervistati, 50% (n=5/10) hanno risposto ancora dopo almeno 12 mesi e il TTR mediano era di 8 mesi (range 3-11 mesi).

In termini di sicurezza, il 15% dei pazienti trattati con Welireg ha manifestato reazioni avverse gravi, tra cui anemia, ipossia, reazioni allergiche, distacco di retina e occlusione della vena centrale della retina (1 caso ciascuno). Il 3,3% dei pazienti ha interrotto definitivamente il farmaco a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione permanente sono state capogiri e sovradosaggio da oppiacei (1,6% ciascuno).

Il 39% dei pazienti ha interrotto la dose di Welireg a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse che richiedono l'interruzione della dose nel>2% dei pazienti comprendono affaticamento, diminuzione dell'emoglobina, anemia, nausea, dolore addominale, cefalea e malattie simil-influenzali. Il 13% dei pazienti ha ridotto la dose di Welireg a causa di reazioni avverse. La reazione avversa segnalata più frequentemente che richiede una riduzione della dose è l'affaticamento (7%).

Tra i pazienti trattati con Welireg, le reazioni avverse più comuni (≥25%), comprese le anomalie di laboratorio, includono: emoglobina ridotta (93%), anemia (90%), affaticamento (64%) e aumento della creatinina (64%) % ), mal di testa (39%), vertigini (38%), glicemia elevata (34%) e nausea (31%).

La struttura chimica del belzutifan (MK-6482) (fonte immagine: medchemexpress.com)

La sindrome VHL è una malattia genetica rara, una persona su 36.000 soffre di questa malattia (200.000 casi in tutto il mondo, 10.000 casi solo negli Stati Uniti). I pazienti con sindrome VHL sono a rischio di sviluppare tumori vascolari benigni e una varietà di tumori tra cui il carcinoma a cellule renali (RCC). L'RCC si verifica fino al 70% dei pazienti con sindrome VHL, che è la principale causa di morte nei pazienti con sindrome VHL.

Il gene VHL è un importante gene oncosoppressore e la sua mutazione è stata scoperta per la prima volta in pazienti con sindrome VHL. La proteina VHL è una proteina soppressore del tumore e la sua inattivazione può attivare in modo anomalo la proteina fattore 2α inducibile dall'ipossia (HIF-2α) nei pazienti con tumore. Questa inattivazione della proteina soppressore del tumore VHL è osservata in oltre il 90% dei tumori ccRCC, causando l'accumulo e l'attivazione della proteina del fattore inducibile dall'ipossia (HIF) nelle cellule tumorali, inviando falsamente segnali di ipossia, che attivano i vasi sanguigni Formano e stimolano la crescita di tumori benigni e maligni.

L'ingrediente farmaceutico attivo di Welireg è il belzutifan (MK-6428), che è un nuovo inibitore HIF-2α orale, potente, selettivo, che mira a inibire l'HIF-2α, bloccare la crescita cellulare, la proliferazione e prevenire la formazione anormale dei vasi sanguigni. Belzutifan è stato sviluppato da Petolon Therapeutics e Merck ha acquisito Petolon Therapeutics nel maggio 2019 con un acconto di 1,05 miliardi di dollari e un pagamento fondamentale di 1,15 miliardi di dollari.

Attualmente, belvutifan è in fase di valutazione in più studi clinici. Oltre allo studio di fase 2 Studio-004 (NCT03401788) per il trattamento di pazienti con tumori correlati al VHL, il piano di sviluppo clinico del belzutifan' comprende anche uno studio di fase III per il trattamento dell'RCC avanzato (MK- 6482-005; NCT04195750) e il trattamento dei tumori solidi avanzati, compreso l'aumento della dose di fase I/II del cancro avanzato del rene e lo studio di estensione della dose (NCT02974738).